地舒单抗

2020年11月20日，百济神州宣布，安加维®(地舒单抗注射液)在中国用于预防实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤中骨相关事件(skeletal-related event, SREs)的新适应症上市申请(sNDA)已获得国家药品监督管理局(NMPA)的批准，成为国内首个且目前唯一获批用于该适应症的骨靶向药物。

此前，地舒单抗已于2019年5月获得国家药品监督管理局(NMPA)批准用于治疗不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤，包括成人和骨骼发育成熟的青少年患者。

地舒单抗(安加维)注射液说明书，请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

【药品名称】

通用名称：地舒单抗注射液

商品名称：安加维

英文名称：Denosumab Injection

汉语拼音：Dishudankang Zhusheye

【成份】

安加维(地舒单抗)是一种人IgG2 单克隆抗体，与人RANKL 结合。地舒单抗的分子量大约为 147 kDa，由基因工程哺乳动物(中国仓鼠卵巢)细胞生产。

每瓶单剂量的安加维含 120 mg 地舒单抗、乙酸盐(18 mM)、聚山梨酯 20(0.01%)、山梨醇(4.6%)、注射用水(USP)和氢氧化钠，pH 为 5.2。

【性状】

地舒单抗为无菌、不含防腐剂的澄清、无色至淡黄色溶液。

【适应症】

用于治疗不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤， 包括成人和骨骼发育成熟(定义为至少 1 处成熟长骨且体重≥45 kg)的青少年患者。

【规格】

120 mg(1.7 mL)/瓶

【用法用量】

(1)Xgeva只能通过皮下注射，不能静脉输注，肌内输注或皮内注射。

(2)实体瘤骨转移:120mg每4周一次，在上臂，大腿或腹部皮下注射。

(3)骨巨细胞瘤:120mg每4周一次，皮下注射，在头个月治疗中在d8和d15再予以120mg。

(4)适当予以钙和维生素D以预防低钙血症。

(5)恶性高钙血症:120mg每4周一次，皮下注射，在头个月治疗中在d8和d15再予以120mg。在上臂，大腿或腹部皮下注射药物。

骨巨细胞瘤患者在接受地舒单抗治疗期间，应定期评估，以确保患者持续获益。在骨巨细胞瘤疾病状态可被地舒单抗控制的患者中，未评估过中断或终止治疗的影响。

【副作用和不良反应】

地舒单抗治疗骨巨细胞瘤患者时最常见的不良反应(发生率 ≥ 10%)包括关节痛、头痛、恶心、背部疼痛、疲劳和四肢疼痛。

地舒单抗最常见的严重不良反应包括颌骨坏死(ONJ)、骨髓炎(发生率 0.7%)和呼吸困难(0.4%)。

最常见的导致终止地舒单抗治疗的不良反应包括 ONJ(发生率 0.7%)以及牙脓肿或牙齿感染(发生率 0.7%)。骨骼成熟青少年和成人患者中的不良反应特征相似。

【治疗禁忌】

低钙血症

在地舒单抗治疗前必须纠正原先存在的低钙血症(参见【注意事项】)。

超敏反应

安加维禁用于已知会对地舒单抗或安加维的任何成份发生具有临床意义的超敏反应的患者(参见【注意事项】、【不良反应】)。

牙科或口腔术后创口未愈合

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠

根据动物实验的结果以及药物的作用机制，孕妇使用地舒单抗可能会对胎儿造成损害(参见【药理毒理】)。地舒单抗用于孕妇的数据尚不足以排除或确定任何 与药物相关的不良发育结局风险。

应当告知妊娠女性对胎儿的潜在风险。

尚不清楚适应症人群中重要出生缺陷和流产的背景发生率。在美国的普通人群中，临床已证实的妊娠中的重要出生缺陷和流产的估计背景发生率分别为 2-4% 和 15-20%。

哺乳

尚不明确安加维是否影响泌乳、是否通过人乳汁分泌以及是否影响母乳喂养

的儿童。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，同时也应从临床角度考虑母体对安加维的治疗需求，还应考虑安加维或母体基础疾病可能对母乳喂养的儿童的任何潜在不良影响。

【儿童用药】

除骨骼成熟的青少年骨巨细胞瘤患者以外，尚未确定安加维用于儿童患者的安全性和有效性。仅建议安加维用于骨骼成熟的青少年骨巨细胞瘤患者(参见【适 应症】)。安加维治疗可能会抑制生长板开放的儿童的骨骼生长，并抑制牙齿萌出。 一项开放标签的安加维试验招募了一组由 10 例已达到骨骼成熟的青少年骨巨

细胞瘤患者(年龄 13-17 岁)组成的亚组;骨骼成熟定义为至少 1 个成熟长骨(例如肱骨骨骺生长板闭合)且体重 ≥ 45 kg(参见【适应症】、【临床试验】)。根据修订的实体肿瘤缓解评估标准(RECIST 1.1)，使用回顾性独立影像学缓解评估， 6 例可评估的青少年患者中，共有 2 例(33%)达到客观缓解。骨骼成熟的青少年和成人患者中地舒单抗的不良反应特征与有效性结果相似(参见【不良反应】、【临 床试验】)。

【老年用药】

在安加维开展的多项临床试验中，纳入了年龄在 65 岁至 75 岁或以上的患者， 在相对年长的人群和年龄相对年轻的人群中未观察到安全性或疗效存在总体差异。

【贮藏】

安加维应放在原包装盒中保存在 2°C 至 8°C(36°F 至 46°F)的冰箱中。请勿冷冻。从冰箱中取出后，安加维不能暴露于 25°C/77°F 以上的温度或阳光直射，且必须在 14 天内使用。如果 14 天内未使用，应当丢弃安加维。在超过标签上的有效期后请勿使用安加维。

安加维应避免阳光直射和远离热源保存。请勿剧烈摇晃安加维。

【包装】

安加维以单剂量西林瓶供应。

120 mg/1.7 mL1 瓶/盒

【有效期】

36 个月

【执行标准】

进口注册标准编号：

【批准文号】

进口药品注册证号：

【生产企业】

持证商名称：Amgen Inc.

持证商地址：One Amgen Center Drive, Thousand Oaks, CA 91320, 美国

生产厂名称：Amgen Manufacturing Limited (AML)

生产厂地址：State Road 31, Kilometer 24.6, Juncos, Puerto Rico 00777, 美国

中国注册代理机构：安进生物技术咨询(上海)有限公司

FDA批准Denosumab治疗实体瘤骨转移，是基于3项已发表的关键性临床试验结果。对这3项研究综合分析后结果显示，与唑来膦酸相比，Denosumab将患者的首发骨不良事件(ARE) 时间延长了17%，或将首发SRE的中位时间显着延迟了8.2个月(27.6个月对19.4 个月)，Denosumab还将研究中SRE首发至再发的时间间隔延长了18%;此外，对于入组研究时轻度疼痛或无痛的患者，与唑来膦酸相比，Denosumab也可将其至疼痛加重时间显着延长。

用法用量：

在上臂，上大腿，或腹部皮下注射给予120mg，每4周1次。

120 mg/1.7 mL(70mg/mL)单次使用小瓶。

推荐用法用量：

(1)Xgeva只能通过皮下注射，不能静脉输注，肌内输注或皮内注射。

(2)实体瘤骨转移:120mg每4周一次，在上臂，大腿或腹部皮下注射。

(3)骨巨细胞瘤:120mg每4周一次，皮下注射，在头个月治疗中在d8和d15再予以120mg。

(4)适当予以钙和维生素D以预防低钙血症。

(5)恶性高钙血症:120mg每4周一次，皮下注射，在头个月治疗中在d8和d15再予以120mg。在上臂，大腿或腹部皮下注射药物。

地诺单抗是首个获批的特异性靶向 RANK 配体的单克隆抗体。RANK 配体是破骨细胞维持其结构、功能和存活所必需的一种跨膜或可溶性的蛋白。人类 RANKL 的 mRNA 主要在骨骼、 骨髓以及淋巴组织中，在骨骼中的主要作用为刺激破骨细胞的分化和活性，抑制破骨细胞的凋亡。破骨细胞负责骨的再吸收，破骨细胞前体在分化为成熟破骨细胞的过程 中必须有低水平巨噬细胞集落刺激因子和RANKL 的存在。本品与 RANKL 有很高的亲和力，阻止 RANK 配体活化破骨细胞表面的 RANK， 抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加皮质骨和骨小梁两者的骨密度和骨强度，促进骨重建，降低绝经后骨质疏松症妇女椎骨、 非椎骨和髋骨骨折的发生率。

地诺单抗的耐药

由于每个患者的体质以及病情进展不同，所以产生耐药的时间和症状也可能不同，当患者出现耐药时，应立即停止服用地诺单抗，并及时向医生咨询，更改或更换治疗方案。

(1)实体瘤骨转移患者最常见不良反应(≥25%)为疲乏/无力，低磷血症和恶心。

(2)骨巨细胞瘤患者常见不良反应(≥10%)包括头痛，关节疼痛，恶心，背痛，疲乏和四肢疼痛。

(3)恶性高钙血症的不良反应(≥20%)包括恶心呕吐，呼吸困难，食欲减退，头痛，外周水肿，贫血，腹泻和便秘。

>10%

背痛( 发生率为34. 7% )

四肢疼痛( 11.7% )

<10%

肌肉骨骼疼痛( 7.6% )

高胆固醇血症( 7.2% )

膀胱炎( 5.9% )

贫血( 3.3% )

心绞痛( 2.6% )

心房颤动( 2.0% )

眩晕( 5.0% )

腹痛( 3.3% )

胀气( 2.2% )

胃食管返流病 ( 2.1% )

周围性水肿( 4. 9% )

虚弱( 2.3% )

上呼吸道感染( 4.9% )

肺炎( 3.9% )

咽炎( 2.3% )

带状疱疹( 2.0% )

脊柱骨关节炎 ( 2.1% )

坐骨神经痛 ( 4.6% )

失眠( 3.2% )

皮疹( 2.5% )

瘙痒( 2.2% )

从2021年3月1日开始，防治癌症骨转移的良药——地舒单抗注射液(安加维)正式开始医保报销，并且执行最新的价格。地舒单抗进医保后的价格是多少钱呢?

地舒单抗进医保前的价格是：5298元每支(120mg/1.7ml)，进医保后，地舒单抗的价格降低为：1060元每支，降价幅度高达80%。

地舒单抗的推荐剂量为每4周一次，每次用一支，在治疗第 1 个月的第 8 日和第 15 日还需分别直射一支。因此一年需使用15支地舒单抗，一年的费用就是15900元。如果能医保报销，按照70%的报销比例计算，每年只需自付费4770元。

哪些患者使用地舒单抗可以医保报销?

地舒单抗的医保适应症有两个，分别是：

绝经后妇女的重度骨质疏松;不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤。

目前这两类患者使用地舒单抗可以进行医保报销。

但是地舒单抗更大的用途是在于多发性骨髓瘤和实体肿瘤骨转移，但是这两类适应症目前还没有获批，目前已经提交审批并且被受理，预计今年会获批。