德曲妥珠单抗

2019年12月，FDA批准第一三共的Enhertu(fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，DS-8201a)用于治疗HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌成人患者，这些患者在出现转移的情况下已接受过两种或两种以上抗HER2疗法。

随后，2020年3月和12月分别于日本和欧盟批准上述适应症。此外，Enhertu还于2020年9月在日本获批用于不可切除性晚期或复发性HER2阳性胃癌患者。

2020年5月12日治疗HER-2阳性、不可切除的或转移性胃癌或胃食管连接部腺癌;

2020年5月28日，阿斯利康宣布，Enhertu(trastuzumab deruxtecan)在美国获得了突破性治疗称号，用于治疗在铂类治疗中或治疗后疾病进展的HER2阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

2021年1月15号，美国FDA批准Enhertu(DS-8201)用于既往接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界(GEJ)腺癌患者。这是首个被批准治疗HER2阳性胃癌的抗体偶联(ADC)药物。

2021年10月4日治疗既往接受过≥1种抗HER2治疗的不可切除的或转移性HER2阳性乳腺癌。

2022 年 5 月 4 日，美国FDA批准 fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (Enhertu, DS8201) 用于不可切除或转移性HER2阳性成年乳腺癌，既往全身治疗中曾接受抗HER2治疗，或于新辅助治疗或辅助治疗中接受抗HER2治疗并在治疗期间或治疗完成后6个月内发生疾病复发的患者。这是暨乳腺癌三线治疗及胃癌二线治疗后，DS8201获批的第三个适应症。

2022年8月5日，Enhertu获FDA批准用于治疗无法切除或转移性HER2低表达(HER2-low)乳腺癌患者。这是首个获批针对HER2低表达乳腺癌亚型患者的疗法，该亚型是新定义的HER2阴性乳腺癌亚型，此次获批比FDA给定的PDUFA日期提前了4个月。

2022年8月12日，Enhertu再次获FDA批准，用于治疗携带激活性HER2突变的无法切除或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，成为首款获FDA批准的治疗HER2突变NSCLC的药物。肺癌是全球第二常见的癌症类型，在2020年有超过200万新确诊患者。转移性NSCLC患者预后尤其不良，5年生存率仅约8%。此外，HER2突变NSCLC是一种侵袭性疾病，通常会影响年轻患者，这类患者的治疗选择有限且预后不良。本次获批为这些患者提供了获益于靶向治疗的机会，并强调了在诊断时检测预测性生物标志物的重要性。

2023年2月24日，NMPA(国家药品监管局)宣布，由阿斯利康和第一三共联合开发和商业化的ADC药物优赫得(英文商品名：Enhertu，通用名：注射用德曲妥珠单抗)获国家药监局批准，单药用于治疗既往接受过一种或一种以上抗人表皮生长因子受体2(HER2)药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。

德曲妥珠单抗说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名：fam-trastuzumab deruxtecan

商品名：Enhertu，优赫得

全部名称：德曲妥珠单抗，Enhertu，fam-trastuzumab deruxtecan，fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，DS8201

适应症：

ENHERTU是一种针对HER2的抗体和拓扑异构酶抑制剂的偶联物，适用于治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌的成年患者，这些患者已在转移后接受了两种或多种先前的基于抗HER2的治疗方案。

用法用量：

请勿用曲妥珠单抗或曲妥珠单抗-美坦新偶联物(TDM-1)替代ENHERTU。

ENHERTU的推荐剂量为5.4 mg / kg，每3周一次(21天周期)静脉滴注，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

第一次输液输液时间在90分钟以上。如果先前的输注耐受性良好，则输液时间在30分钟以上。如果患者出现与输注相关的症状，请减慢或中断输注速度。如果发生严重的输注反应，请永久停用ENHERTU。

如果延迟或错过了计划的剂量，请尽快给药;不要等到下一个计划的周期。调整给药计划，以维持两次给药之间的3周间隔。以患者在最近一次输液中耐受的剂量和速率进行输液。

不良反应：

最常见的不良反应是间质性肺病/肺炎、中性粒细胞减少、左心室功能障碍等。

禁忌：

无。

注意事项：

1.间质性肺病/肺炎(ILD)：Enhertu临床试验中，间质性肺病/肺炎(ILD)的发生概率是9%，其中2.6%是致命性的。中位发生时间为4.1月(范围1.2-8.3月)。当患者出现咳嗽、呼吸困难、发烧和/或任何新的或恶化的呼吸系统症状时，应及时报告。使用CT评估疑似ILD。对于1级ILD，使用≥0.5 mg/kg泼尼松或等效糖皮质激素，暂停Enhertu直至恢复。对于2级以上ILD，使用≥1 mg/kg泼尼松或等效糖皮质激素，永久停止使用Enhertu。

2.中性白细胞减少：Enhertu临床试验中，16%的乳腺癌患者发生3级或4级的中性白细2胞减少，其中粒细胞减少性发热为1.7%。中位发生时间为1.4月(范围0.3-18.2月)。每次给药前应检测血常规。

3.左心室功能不全：Enhertu临床试验中，有2例(0.9%)乳腺癌患者发生无症状的左室射血分数下降。如果患者发生充血性心力衰竭，或左室射血分数小于40%，或左室射血分数相对治疗前绝对值降低或增高20%时，永久停止使用Enhertu。每次给药前应测量左室射血分数。

4.胚胎毒性：妊娠期妇女应避免使用Enhertu。使用期间和之后7个月，应使用有效的避孕措施。

贮藏：

2°C至8°C(36°F至46°F)的温度下冷藏。不要冻结或震荡。

作用机制：

fam-trastuzumab deruxtecan-nxki是HER2定向的抗体-药物偶联物。该抗体是人源化抗HER2 IgG1。小分子DXd是拓扑异构酶I抑制剂，通过可裂解的接头与抗体连接。与肿瘤细胞上的HER2结合后，fam-trastuzumab deruxtecan-nxki通过溶酶体酶进行内在化和细胞内接头裂解。释放后，可透膜的DXd引起DNA损伤和凋亡细胞死亡。

安全与疗效：

DESTINY- Breast01 (NCT03248492)二期单臂临床研究，纳入了184例HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌女性患者，这些患者在出现转移的情况下已接受过两种或两种以上抗HER2疗法。患者的中位年龄55岁，白人55%，亚洲人38%，55%PS0分，44%PS1分，53%激素受体阳性，92%具有内脏病灶，29%骨转移，13%脑转移。

所有的患者接受过曲妥珠单抗和TDM-1，66%还接受过帕妥珠单抗，入组前中位治疗个月5(范围2-17)。

完全缓解率4.3%，部分缓解率56.0%，总有效率60.3%，中位缓解持续时间14.8个月。

特殊人群

疗效和年龄无关，老年人的不良反应更大(3级以上52% vs 42%)。

对于轻到中度肝肾功能不全的患者，无需调整Enhertu的剂量。

Enhertu不影响心脏的QT间期。

药代动力学

Enhertu的中位半衰期为5.7天，5.4 mg/kg剂量时，Cmax为122µg/mL，AUC为735µg·day/mL。稳定态(第三个周期)时，蓄积倍数为35%。中央室的估计分布容积为2.77L。Dxd的血浆蛋白结合率约为97%。Enhertu主要通过肝CYP3A代谢。

药物相互作用

与强CYP3A抑制剂(比如伊曲康唑)共用时，Enhertu的AUC增加11%，Dxd的AUC增加18%，该影响无临床意义。

与强CYP3A诱导剂(比如利托那韦)共用时，Enhertu的AUC降低19%，Dxd的AUC降低22%，该影响无临床意义。

体外研究中，Dxd是OATP1B1, OATP1B3, MATE2 - K, P -gp, MRP1和BCRP的底物，不是CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6和CYP3A的抑制剂，也不是CYP1A2，CYP2B6和CYP3A的诱导剂。

临床疗效

DESTINY- Breast01 (NCT03248492)二期单臂临床研究，纳入了184例HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌女性患者，这些患者在出现转移的情况下已接受过两种或两种以上抗HER2疗法。患者的中位年龄55岁，白人55%，亚洲人38%，55%PS0分，44%PS1分，53%激素受体阳性，92%具有内脏病灶，29%骨转移，13%脑转移。

所有的患者接受过曲妥珠单抗和TDM-1，66%还接受过帕妥珠单抗，入组前中位治疗线程5(范围2-17)。

完全缓解率4.3%，部分缓解率56.0%，总有效率60.3%，中位缓解持续时间14.8月。

德曲妥珠单抗的价格和费用

虽然已经获批上市2个多月了，但是德曲妥珠单抗还没有在国内正式开始销售，价格也没有对外公布。我们以香港的价格作为参考。

德曲妥珠单抗在香港的价格大约是4万元人民币每瓶(100mg)，非常贵。德曲妥珠单抗的推荐用量是5.4mg/kg，每3周注射一次。根据用量计算，一个体重70kg的病人，一次需要注射4瓶。一个周期(21天)的费用就高达16万元。这个费用很少有家庭能承受得起。

希望德曲妥珠单抗在大陆的价格能更低一些，并且能早点进医保，让更多病人能用得起。

德曲妥珠单抗用法用量说明：

德曲妥珠单抗的推荐用量是5.4mg/kg，每3周注射一次。根据用量计算，一个体重70kg的病人，一次需要注射4瓶。

德曲妥珠单抗(优赫得)副作用：

德曲妥珠单抗(优赫得)最常见的不良反应是间质性肺病/肺炎、中性粒细胞减少、左心室功能障碍等。

德曲妥珠单抗药品价格：

德曲妥珠单抗在香港的价格大约是4万元人民币每瓶(100mg)，非常贵。德曲妥珠单抗的推荐用量是5.4mg/kg，每3周注射一次。根据用量计算，一个体重70kg的病人，一次需要注射4瓶。一个周期(21天)的费用就高达16万元。这个费用很少有家庭能承受得起。