2020 SABCS丨胡夕春教授：DS-8201梅开二度，续写巅峰传奇！

胡夕春 教授

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任

临床试验机构常务副主任

博士研究生导师
ESMO乳腺癌Faculty Member
ABC5 panelist
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委

中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专委会副主委
上海市化疗质控中心主任
中国研究型医院学会乳腺专委会副主委
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长
上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家

研究设计：

这是一项DS-8201用于经T-DM1治疗后进展的HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）患者的国际多中心、单臂、开放标签Ⅱ期研究。184例患者接受DS-8201单药治疗（5.4 mg/kg）。主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要研究终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

研究结果：

患者既往经治中位线数为6线。本次更新数据截至2020年6月8日，前次公布数据截至2019年8月1日，中位随访时间从11.1个月延长至此次的20.5个月。37例患者（20.1%）仍在持续治疗中。

疗效结果

ORR为61.4%[其中12例获得完全缓解（CR）]，中位DOR为20.8个月，疾病控制率（DCR）为97.3%[95% CI：93.8-99.1]。最新中位PFS为19.4个月（95% CI：14.1~NE）。预计12个月和18个月OS率分别为85%（95% CI：79%~90%）和74%（95% CI：67%~80%）。初步的中位OS为24.6个月。

中位PFS数据

OS数据

安全性数据与之前结果相似，在后续这9个月随访中，仅有3例新增的治疗相关性间质性肺病（ILD）。

研究结论：

与前期结果一致，DS-8201在这类经历过多线治疗后进展的MBC患者中仍表现出高持续缓解率。这项单臂Ⅱ期研究中，PFS和尚未成熟的OS是令人鼓舞的。这些终点数据将在DS-8201正在进行中的随机对照试验（RCT）中进一步验证。相较于前次的79例，本次仍有约一半（37例）的患者在持续治疗中，中止治疗率、ILD发生率都并未显著增加。

晚期乳腺癌患者中约有15%~20%存在HER2高表达。抗HER2治疗药物无疑极大改写了HER2阳性晚期乳腺癌患者生存结局。目前一线治疗标准方案为曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类药物。但无论一线治疗效果如何，抗HER2治疗耐药不可避免。因此，二线及后线治疗策略的优化仍是改善HER2阳性晚期乳腺癌患者总体生存的主要突破点。二线治疗中，T-DM1是现行标准方案，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为可选方案，但二线可选药物仍十分有限，且疗效有限。三线治疗尚无公认标准方案，且平均ORR也仅为9%~31%，PFS约在3~6个月之间，极为堪忧。

作为新型ADC药物，DS-8201单药用于经T-DM1治疗后进展的HER2阳性MBC的DESTINY-Breast01研究在2019 SABCS中以高达60.9%的ORR、长达16.4个月的中位PFS数据惊艳亮相，更为轰动的是，这样的疗效数据出现在经治的中位线数高达6线的患者中，一时名声大震。当时研究结果同步发表于《新英格兰医学杂志》；且紧随其后，2019年12月，DS-8201凭借DESTINY-Breast01研究迅速获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准治疗转移后接受过2种或以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌；并被NCCN指南（2020 年第2版）推荐用于既往至少接受过二线抗HER2治疗失败的MBC患者。

时隔一年后，DESTINY-Breast01研究根据随访时间的延长，更新各项数据，再度荣登SABCS盛会，显示疗效稳中有进，安全性不减，且有显著改善总生存的希望。

从2020 SABCS中DESTINY-Breast01研究的更新数据我们看到，中位随访时间从2019年的11.1个月延长至20.5个月，仍有37例患者（20.1%，约为2019年时的一半）在持续治疗中，反映了药物可靠、可控的安全性和疗效。更新后的ORR为61.4%（其中12例获得CR）；对比既往其他三线疗法9%~31%的ORR历史数据，DS-8201的后线治疗ORR达到了其2~6倍之多，也同样优于目前二线治疗40%~50%的总体ORR水平。值得再次强调的是，本研究中这184例患者的中位治疗线数为6线，意味着其中绝大多数患者入组前就几乎已用尽了所有现有可用的抗HER2治疗方案，中位DOR仍达到20.8个月，DCR为97.3%，接近100%。且结合DESTINY-Breast01研究在2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中公布的亚组分析数据看，DS-8201在早线使用可获得更高的ORR，其中3线治疗的患者中，ORR高达76.7%，而长达20.8个月的DOR更是证实了DS-8201为患者带来的持续获益。本次公布的DS8201-A-U105研究数据中，HER2阳性晚期乳腺癌队列cORR同样高达59.4%，与DESTINY-Breast01研究接近。

DESTINY-Breast01研究最新的中位PFS在2019年的16.4个月基础上进一步延长为19.4个月（95% CI：14.1~NE）。横向对照EMILIA研究中第一代ADC药物标准二线治疗9.6个月的中位PFS、43.6%的ORR；拉帕替尼联合卡培他滨二线治疗中位PFS仅为8.4个月；SOPHIA研究中Margetuximab联合化疗后线治疗中位PFS为5.8个月；NALA研究中新型TKI neratinib联合化疗后线治疗中位PFS为8.8个月……DS-8201都以压倒性的疗效优势展示了巨大潜力，令人振奋。

HER2阳性晚期乳腺癌，二线及二线以后抗HER2治疗主要研究汇总

DESTINY-Breast01研究OS数据仍未成熟，预计12个月和18个月OS率分别为85%（95% CI：79%~90%）和74%（95% CI：67%~80%）；初步的中位OS为24.6个月，超过两年，尚待持续随访观察。这样的生存数据在既往的后线治疗中也是不可想象的，且还留有无限希望和期待的空间。

安全性方面，DESTINY-Breast01研究本次数据与之前结果相似，在后续这9个月随访中，中止治疗率、ILD发生率都并未显著增加。值得注意的是，在治疗12个月后仅新增1例ILD事件，绝大多数ILD发生在治疗的前12个月中，提示ILD的发生风险与累积剂量不相关，但在DS-8201的整体治疗过程中仍需持续关注和监测肺部症状，以便做到早诊断早治疗，避免严重不良事件发生。

2020版NCCN指南对DS8201治疗乳腺癌的应用推荐

值得一提的是，DS-8201基于DESTINY-Breast01研究的出色表现，已被NCCN指南列入HER2阳性晚期乳腺癌推荐治疗方案，同时在近期正式发表的国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会和中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会共同制订的《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2020版）》中也被推荐为HER2阳性MBC治疗方案。

作为第二代新型ADC药物，DS-8201优异的外在表现，与其相较于第一代ADC药物的诸多内在机制明显优势息息相关。其一，DS-8201偶联的化疗药物为拓扑异构酶抑制剂，相较于第一代ADC采用抗微管类药物（紫杉类药物），耐药几率更低，疗效更稳定持久。其二，DS-8201的药物抗体比高达8：1，而T-DM1为3.5：1，换言之，前者在每一个抗体上偶联的化疗药物更多，抗肿瘤作用更强。其三，除精准杀灭HER2高表达肿瘤细胞外，相较于第一代ADC，DS-8201还可通过跨膜作用发挥“旁观者效应”，同样可杀伤周边HER2低表达肿瘤细胞。

DS-8201的结构和独特性质

从成功到不断突破是优秀抗肿瘤药物的必由进阶之路。除DESTINY-Breast01研究外，DS-8201在HER2阳性MBC二线治疗的Ⅲ期RCT——DESTINY-Breast03研究、HER2阳性早期乳腺癌辅助强化治疗的DESTINY-Breast05研究、针对HER2低表达乳腺癌患者的DESTINY-Breast04研究、针对HR+HER2低表达乳腺癌患者的DESTINY-Breast06研究、DESTINY-Breast01研究的确证性试验DESTINY-Breast02研究等等都在全面进行中，构建了庞大的乳腺癌治疗蓝图。中国学者也积极参与其中，笔者（复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授）领衔参加了DESTINY-Breast 06研究，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授领衔参加了DESTINY-Breast05研究，中国医科院附属肿瘤医院徐兵河教授领衔参加了DESTINY-Breast03和04研究，这些研究将为DS-8201在中国人群的疗效和安全性提供重要证据，造福中国患者。同时，中国学者积极参与这类突破性的创新药物临床探索，也为全球药物研发做出贡献。相信随着DESTINY-Breast系列研究结果的出炉，DS-8201将在重塑乳腺癌治疗格局中作出重要贡献，为中国和全球广大乳腺癌患者带来崭新希望！

本文来源：中国医学论坛报