曲贝替定详细说明书
曲贝替定(Trabectedin)
通用名：曲贝替定
商品名：Yondelis
全部名称：曲贝替定，他比特定，Trabectedin，Yondelis
适应症
用来治疗软组织肉瘤、对含铂药物敏感的复发性卵巢癌和急性淋巴母细胞白血病
规格
1mg
用法用量
1、推荐剂量：1.5mg/㎡作为一个静脉输注，历时24小时，通过一个中央静脉线每21天(3周)给药，直至疾病进展或不可接受的毒性。
2、每次用药前先用地塞米松进行药物治疗。
3、肝损伤：对于中度肝损伤患者，用药剂量为0.9 mg / ㎡，静脉输注时间应超过24小时，每3周一次。
不良反应
一、>10%:
1、心血管：周围水肿(28%)
2、中枢神经系统：疲劳(69%)、头痛(25%)、失眠(15%)
3、内分泌代谢：低蛋白血症(63%)
4、胃肠道：恶心(75%)、呕吐(46%)、便秘(37%)、食欲下降(37%)、腹泻(35%)
5、血液学和肿瘤学：贫血(96%;3/4级：19%)、中性粒细胞减少(66%;3/4级：43%)、血小板减少(59%;3/4级：21%)
6、肝：血清ALT(谷丙转氨酶)升高(90%)，血清AST(谷草转氨酶)升高(84%)，血清碱性磷酸激酶升高(70%)，高胆红素血症(13%)
7、神经肌肉和骨骼：肌酸磷酸激酶增加(32%至33%)，关节痛(15%)，肌痛(12%)
8、肾：血清肌酐升高(46%)
9、呼吸系统：呼吸困难(25%)
二、1% -10%:
1、心血管疾病：肺栓塞(<10%)，心肌病(6%)
2、中枢神经系统：感觉减退(<10%)、感觉异常(<10%)、周围神经病变(<10%)
三、未定义频率：
1、肝：肝衰竭
2、超敏反应：过敏
四、<1%
上市后和病例报告：
毛细血管渗漏综合征，肝毒性，横纹肌溶解症
禁忌
对曲贝替定或该制剂的任何成分严重过敏(包括过敏反应)
活动性严重或不受控制的感染;哺乳
注意事项
1、骨髓抑制：贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症常发生;有中性粒细胞减少性发热和中性粒细胞减少性败血症(死亡)的报道。首次出现3/4级中性粒细胞减少的中位数为16天(范围：8天到~10个月)，恢复的中位数为13天(范围：3天到~2个月)。在每次给药前和整个治疗周期内定期监测血液计数。血液毒性可能需要中断治疗或减少剂量。
2、毛细血管渗漏综合症：已报告毛细血管渗漏综合症(CLS)，包括导致死亡的严重病例。症状包括低血压、水肿和低蛋白血症;监测CLS(毛细血管渗漏综合症)的症状。如果CLS(毛细血管渗漏综合症)开发和管理适当，则停止。
3、心血管事件：已观察到心肌病，包括心衰、射血分数降低、舒张功能障碍或右心室功能障碍;一些事件为3级和4级。3级和4级心肌病发生的中位时间约为5个月(范围：1至15个月)。左心室射血分数(LVEF)低于正常值下限、先前累积(终生)蒽环类药物剂量≥300
mg/㎡、年龄≥65岁或有心血管病史的患者，心功能障碍的风险可能增加。
在治疗开始前，每2-3个月通过超声心动图或MUGA扫描监测左心室射血分数，直到停用曲贝替定。3级或4级的心肌病或左心室射血分数低于正常下限的心脏事件永久停止治疗。有纽约心脏病协会II、III、IV级心力衰竭或LVEF(左心室射血分数)异常病史的患者被排除在肉瘤研究之外。
4、外渗：起泡性;确保在输液前和输液过程中正确放置针头或导管。通过中心线注入。避免外渗。曲贝替定外渗导致组织坏死，需要清创，坏死的迹象可能延迟至外渗后1周。对于曲贝替定外渗，没有特效的解药。
5、胃肠道事件：曲贝替定具有中等的催吐潜能;建议使用止吐药预防恶心和呕吐。恶心和呕吐很常见，建议术前使用皮质类固醇药物(如地塞米松);也可能需要其他止吐药。便秘和腹泻(一般轻微)也经常发生。
6、肝毒性：曲贝替定可引起肝毒性(包括肝衰竭)。三分之一以上的患者出现3级和4级LFT(肝功能检查)升高(谷草转氨酶、谷丙转氨酶、总胆红素或碱性磷酸酶)。3/4级丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高的中位发病时间为29天(范围：3天到11.5个月)，中位治愈时间为13天(范围：4天到4个月);一些病人完全康复。
药物性肝损伤(谷草转氨酶或谷丙转氨酶升高>3倍ULN(正常值上限)，碱性磷酸酶<2倍ULN，总胆红素≥2倍ULN)和谷草转氨酶或谷丙转氨酶升高>8倍ULN(正常值上限)均有报道。在每次给药前监测LFT(如果有临床症状，则更频繁地监测);LFT(肝功能检查)升高可能需要治疗中断、减少剂量或终止治疗(根据严重程度和持续时间)。
据报道，在给药前一天使用地塞米松(每天两次，每次4毫克)可以降低肝毒性的发生率。胆红素高于ULN(正常值上限)或AST(天冬氨酸氨基转移酶)或ALT(丙氨酸氨基转移酶)>2.5倍ULN(正常值上限)的患者被排除在肉瘤临床试验之外。
7、超敏反应：超敏反应的症状已被报道。
8、横纹肌溶解症：曲贝替定可能导致横纹肌溶解症和肌肉骨骼毒性(某些是致命的)。三分之一接受曲贝替定治疗的患者出现肌酸磷酸激酶(CPK)升高;出现3级和4级CPK(肌酸磷酸激酶)升高，部分伴有肾功能衰竭。
首次出现3级或4级CPK(肌酸磷酸激酶)升高的中位时间为2个月(范围：1至11.5个月)，完全缓解的中位时间为14天(范围：5至30天)。每次给药前监测CPK(肌酸磷酸激酶)水平;可能需要中断治疗、减少剂量或永久停止治疗。
9、血栓栓塞事件：已有肺栓塞的报道。
10、药物与药物相互作用：可能存在潜在的重要相互作用，需要调整剂量或频率、额外监测或选择替代疗法。
11、妊娠：怀孕期间服用曲贝替定可能会对胎儿造成伤害，对有生育潜力的女性在治疗前核实妊娠状况。具有生殖潜能的女性应在治疗期间和最后一次服用曲贝替定后至少2个月内使用有效的避孕措施。有生殖潜能伴侣的男性应在治疗期间和最后一次服用曲贝替定后至少5个月内使用有效的避孕措施。
贮藏
药瓶应在2至8摄氏度(36至46华氏度)下冷藏。
任何未使用的重组产品或输液部分应在给药后30小时丢弃。
应丢弃带有颗粒或变色的药瓶。
作用机制
曲贝替定是海洋生物的一种提取物，它与DNA小沟中的鸟嘌呤残基结合，形成加合物，导致DNA螺旋向大沟弯曲。形成的加合物可以影响并抑制蛋白质的合成，干扰细胞周期使细胞死亡，从而在基因水平上抑制肿瘤细胞的分裂和增殖。
疗效与安全
欧盟研究共入组了266名晚期或转移性脂肪肉瘤与晚期或转移性平滑肌肉瘤患者，这些患者先前均接受过蒽环霉素与异环磷酰胺治疗并且治疗失效。研究对比了两组用药剂量，一组每月给药3次，另一组每3周给药1次。结果显示，每3周给药1次的患者平均无疾病进展期为3.8个月，每月给药3次的患者为2.1个月。
美国研究显示，对于转移性或复发性平滑肌肉瘤或脂肪肉瘤，平均而言，Yondelis(曲贝替定)治疗组患者的无进展生存期约为4.2个月，相比之下，dacarbazine(达卡巴嗪)治疗组患者只有1.5个月的无进展生存期。
在对软组织肉瘤的Ⅱ期临床试验中，270位脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤患者随机接受曲贝替定(Trabectedin)静脉注射治疗(1.5mg/㎡静脉输注24h，每21天输注1次)。
结果显示，曲贝替定(Trabectedin)减少疾病进展的风险比例为27%，总生存期达到12个月的患者比例为60%。
另有研究表明，曲贝替定(Trabectedin)也能用于子宫平滑肌肉瘤的治疗，在一项66例转移性子宫平滑肌肉瘤患者的无进展生存期的评估中，16%的患者表现为病情部分缓解，35%的患者病情维持稳定。
