新方法对抗癌症：研究人员利用肌肤定植菌成功扑灭转移性皮肤癌

斯坦福医学院2024年4月15日，斯坦福医学研究人员与一位同事在研究一种存在于人体健康皮肤上的细菌时，可能偶然发现了一种对抗癌症的强大新方法。

研究人员对一种叫做表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）的细菌进行了基因工程处理，使其产生一种肿瘤抗原（一种对肿瘤具有独特刺激免疫系统作用的蛋白质），然后将活细菌涂抹在患有癌症的小鼠的皮毛上。由此产生的免疫反应足以杀死一种侵袭性的转移性皮肤癌，而不会引起炎症。

这几乎像是魔术一样。这些小鼠身上长着非常侵袭性的肿瘤，我们采取了一种温和的治疗方式，只是将细菌沾在它们头部的毛发上。

迈克尔·菲什巴赫（Michael Fischbach）是生物工程副教授，他的研究成果于4月13日在《科学》杂志上在线发表，他是该研究的资深作者，而斯坦福医学院的前博士后研究员陈一音（Yiyin Erin Chen）医学博士兼哲学博士则是该研究的主要作者。

肌肤定植菌

数百万种细菌、真菌和病毒寄居在健康皮肤表面。这些友好的共生体在维护皮肤屏障和预防感染方面起着至关重要的作用，但关于皮肤微生物群与宿主免疫系统之间的相互作用还有很多未知因素。例如，相对于其他定植菌而言，表皮葡萄球菌可以触发产生强力免疫细胞——CD8 T细胞，这些细胞被称为“杀手细胞”，负责对抗严重感染或癌症。

研究人员通过将肿瘤抗原插入表皮葡萄球菌中，成功欺骗了小鼠的免疫系统，使其产生针对特定抗原的CD8 T细胞。这些细胞在小鼠体内传播，并在遇到与之匹配的肿瘤时快速增殖，大大减缓或彻底扑灭肿瘤生长。

菲什巴赫表示：“看到那些肿瘤消失——尤其是在我们把细菌涂抹的部位远离肿瘤时——真是令人震惊。我们花了好一段时间才相信这是真的。”

不起作用的T细胞之谜

菲什巴赫及其团队最初并非试图对抗癌症。他们想回答一个更基础的问题：为什么宿主有机体要浪费能量制造用来攻击有益的定植菌的T细胞？尤其是这些T细胞具有“特异性抗原”，意味着每个T细胞都有一个与其激活物相匹配的寻的受体。

更奇怪的是，自然产生的表皮葡萄球菌诱导的CD8 T细胞不会引起炎症，事实上，它们似乎毫无作用。菲什巴赫表示，大多数科学家认为定植菌诱导的T细胞必定与普通T细胞有本质区别，因为它们似乎不像普通T细胞那样在全身范围内寻找目标，而是停留在皮肤表面下，以某种方式以维持细菌与宿主的和谐为目标。

为了测试这些定植菌诱导的CD8 T细胞是否能够像普通的杀手T细胞一样运作，研究人员对表皮葡萄球菌进行了基因改造，使其产生一种不同的抗原——可以针对小鼠常用的肿瘤模型产生T细胞的抗原。

他们在表皮葡萄球菌表面植入了一小片编码称为卵清蛋白的蛋白质的DNA片段。他们选择了卵清蛋白，因为它已经被改造成许多常用的小鼠肿瘤细胞系中，包括一种侵袭性黑色素瘤，因此可以在多种癌症类型中充当肿瘤抗原。

肿瘤特异性T细胞的力量

接下来，科学家们将基因改造的细菌涂抹在健康小鼠上。因为表皮葡萄球菌是一种高效的皮肤种植菌，所以他们无需清洁或剃掉动物的毛发，只需将细菌涂抹在它们的头部即可。正如预期的那样，定植并不引起任何炎症或感染。

来源：斯坦福医学院
参考文献：Chen, Y. E., et al. (2024) Engineered skin bacteria induce antitumor T cell responses against melanoma. Science. doi.org/10.1126/science.abp9563.