突破性胰腺癌治疗药物展现前所未有效果

这种新类口服药物的抑制剂由Revolution Medicines Inc.开发，针对RAS蛋白的致癌或活性致癌形式（如KRAS、NRAS和HRAS）。这些RAS“致癌蛋白”驱动着三分之一的人类癌症。这项研究结果由哥伦比亚科学家和Revolution Medicines科学团队领导的学术研究联盟进行，发表在今天的《自然》杂志上。

目前是癌症死亡的第三大原因，每年单在美国就有约5万人死于胰腺癌。尽管经过数十年的研究，但这种疾病仍然阻碍着药物开发者和肿瘤学家的脚步。特别令人沮丧的是，科学家们在细胞水平上完全知道大多数病例的成因。哥伦比亚大学Vagelos医学院和Herbert Irving综合癌症中心的医学副教授、本研究的高级作者之一肯尼思·奥利夫博士表示：“四十多年来，我们一直知道有一个特定的RAS蛋白，称为KRAS，它突变并驱动了大约95%的所有胰腺导管腺癌病例，但在大部分时间内我们没有直接攻击它的工具。”

当这项研究的共同高级作者、Revolution Medicines的转化研究副总裁Mallika Singh博士告诉奥利夫，公司发明了一类有潜力攻击所有RAS突变的抑制剂时，他感到难以置信。奥利夫说：“我当时的第一反应是怀疑，但我很好奇，我们很快建立了合作关系。”

研究结果 早期试验显示，RMC-7977在奥利夫实验室取得了显著的效果。“我们立即知道我们正在处理完全不同的东西，”奥利夫说。与此同时，奥利夫和Revolution Medicines努力将其他学术机构的胰腺癌专家汇集到一起，包括宾夕法尼亚大学、达纳-法伯癌症研究所、北卡罗来纳大学教堂山分校和斯隆凯特琳癌症中心。“我们不是相互竞争，而是建立了一个联盟，并同意实时共享数据。那是一个变革性的举措，”奥利夫说。

多年来，胰腺癌研究人员开发了许多不同的疾病临床前模型，每个模型都有其优点和缺点。扩大的团队没有选择其中一种模型，而是在所有模型中测试了RMC-7977。“通过让一群科学家致力于解决这个问题，我们能够检查所有主要类型的胰腺癌模型中的活跃RAS抑制作用，而这种抑制剂在所有模型中的表现都非常出色，”奥利夫说。

奥利夫实验室长期钟爱的临床前肿瘤模型被广泛认为对治疗具有广泛的耐药性。“在那个模型系统中，RMC-7977作为单一药物表现出色，超过了文献中报道的最佳联合方案，”他说，并补充说这是他第一次在那些系统中看到肿瘤普遍变小。联盟测试的其他模型也产生了类似的结果。

由于RMC-7977还抑制了对许多正常细胞健康至关重要的野生型RAS蛋白，科学家们还仔细检查了治疗动物中的正常组织。这项工作表明，肿瘤细胞对该抑制剂具有独特的敏感性，而在正常细胞中的影响很小。

尽管对抑制剂在临床前肿瘤模型中的初步反应令人印象深刻，但奥利夫迅速指出，肿瘤并没有被消除。“几乎每种情况下，肿瘤都会复发，”他说。在组织培养中，研究人员确定了另一个被称为MYC的致癌基因，在大多数耐药肿瘤中发生变化，然后开发了一种对已对活跃RAS抑制剂产生耐药性的肿瘤细胞有效的联合治疗。这些结果表明，值得在未来的患者中探索联合治疗方法。

在一个长期以来药物开发努力失败的领域，新的结果令人感到乐观，奥利夫说：“我一直在从事胰腺癌的研究工作，已经近20年了，我从未见过像这样的临床前结果。我认为这种方法有可能改变胰腺癌患者的标准护理水平，但只有临床试验才能确定。我很高兴哥伦比亚大学是参与这些新药物临床开发的众多机构之一。”