信迪利单抗 + 长春瑞滨，晚期肺腺癌患者重获新生！

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信迪利单抗 长春瑞滨，晚期肺腺癌患者重获新生!

根据细胞类型可将肺癌分为小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)，后者占比高达 80%～85%。晚期 NSCLC 主要以化疗为主，但患者对化疗药物的反应和副作用各不相同，因此化疗的疗效和安全性存在显著差异。

随着基因技术的不断进步，越来越多的晚期 NSCLC 患者开始应用靶向药物治疗。某些基因检测，如 XPG 基因检测，可作为 NSCLC 个体化治疗策略的预测指标。

免疫疗法是临床治疗恶性肿瘤的新型手段，细胞程序性死亡受体-1(PD-1)/细胞程序性死亡受体-配体 1(PD-L1)单克隆抗体广泛用于肺癌的治疗。

本文分享一例信迪利单抗联合长春瑞滨治疗晚期非小细胞肺癌的案例报道。

基本资料：患者，女，60 岁。

入院诊断：肺腺癌术后多发转移Ⅳ期

2016 年 6 月因「咳嗽咳痰 1 周」在某三甲医院就诊，胸部 CT 示「 左下肺结节，首先考虑肿瘤性病变」。故

患者于 2016-07-07 在全麻下行左下肺癌根治术，术后病理显示：浸润性腺癌，乳头为主型，肿块大小 2.2×1.6×1.5 cm，脏层胸膜未见累及，支气管切缘阴性，淋巴结未见癌转移。

免疫组化：CEA( )、CK5/6(-)、CK7( )、CK20(-)、EGFR( )、Ki-67( )10%、NapsinA( )、Syn(-)、CD56(-)、TTF-1( )、P40(-)、CD34(-)、MUC5AC(-)、MUC5B(-)。

术后患者恢复好，并定期复查中;2019-05 胸部 CT 检查发现双肺结节。PET-CT 检查提示：

1、甲状腺癌术后，术区未见明显 FDG 代谢增高灶。

2、左下肺癌术后，双肺多发微小结节，部分 FDG 代谢轻度增高，考虑多发肺转移瘤可疑，双肺少许慢性炎症。

3、T4～T7、左侧第 5/6 肋局部骨质密度减低，FDG 代谢异常增高，首先考虑多发骨转移瘤。

诊治经过

患者于 2019-05 来我院肿瘤放化疗中心就诊，入院后完善进一步的检查后开始抗肿瘤治疗。2019-06-13 胸部 CT 检查，影像表现：左肺术后改变，两肺多发结节。较大者位于右上肺，直径 0.9 cm。

诊治经过如下：

第一阶段治疗方案：培美曲赛 铂类

2019-05-20 行 T2-T7 姑息放疗，95%PTV 30 Gy/3 Gy/10f。

2019-06-20 行培美曲塞 800 mg d1 卡铂 600 mg d1;q21d 全身化疗 1 周期。化疗后出现 3 级骨髓抑制，伴有肝功能异常。

07-18 改行培美曲塞 800 mg d1 奈达铂 60 mg d1 50 mgd2;q21d 全身化疗 1 周期。化疗后再次出现骨髓抑制、肝功能异常，予升白、护肝治疗后好转。

08-08 胸部 CT，提示：两肺多发小结节，对照前片(2019-06-13)肺内病灶缩小，较大一个直径 0.6 cm。

2019-08-15、09-23 行前述培美曲塞 卡铂全身化疗 2 周期。

2019-11-08 行培美曲塞 800 mg d1;q21d 维持化疗 3 周期。

2019-12-18 复查胸部 CT，提示：两肺多发小结节，对照前片病灶增多、增大。

2020-02-13 复查胸部 上腹部增强 CT，提示：两肺多发小结节，对照前片(2019-12-18)病灶增多、增大，较大直径约 1.4 cm，疗效评估提示病情进展。

根据影像学资料提示患者病情进展，根据 2019 版中国临床肿瘤学会 CSCO 指南，建议完善基因检测，患者 2019 年 6 月第一次复发转移后基因检测提示无肺癌靶点突变，故以全身化疗为主。02-14 起继续前述培美曲塞 卡铂方案化疗 2 周期。

2020-04-11 胸部 CT 复查，提示：两肺多发小结节，对照 2020-2-13 病灶稍增大，较大直径约 1.4 cm;两肺胸膜局限性增厚，纵膈未见明显肿大淋巴结。

第二阶段治疗方案：白蛋白紫杉醇

04-15 行白蛋白紫杉醇 200 mgd1，d8;q21d 全身化疗 1 周期。

04-27 开始行 L4-S1 椎姑息放疗，DT30 Gy/10f(脊髓受量 31 Gy)。

05-20 改为白蛋白紫杉醇 400 mgd1，q21d 全身化疗 1 周期。

06-10 化疗 2 周期后全面复查，提示肺内病灶较前有所退缩。

06-16 起再次行白蛋白紫杉醇 200 mg d1，d8;q21d 全身化疗 2 周期。

2020-07-30 复查胸部 CT，提示：两肺见多发大小不等小结节状高密度影，边界清，较大直径约 1.4 cm，部分内含小空洞。纵隔及肺门见多个淋巴结。双侧胸腔未见积液。对照 2020-06-10 大致相仿。

经综合评估后，考虑该患者化疗后肿瘤退缩不明显，且毒副作用大，骨髓抑制严重。与患者交流后建议再次做基因检测，根据检测结果采用其他治疗方案。但基因检测后并没有发现靶向药物驱动基因。

2020-08-06 起改行信迪利单抗针 200 mgd1 长春瑞滨针 40 mgd2，q21d 全身治疗 8 周期(末次治疗开始时间：2021-01-20)。期间于 2020-10-12 开始行左侧髂骨转移灶放疗，DT30 Gy/10f。

09-30、11-04 胸部 CT 检查，提示两肺多发转移瘤，对照前片病灶缩小。

12-12、02-16 胸部 CT 检查，提示两肺多发转移瘤，对照前片病灶相似。

02-19 起予信迪利单抗针 200 mgd1 免疫维持治疗 3 周期(末次治疗时间 2021-04-21)。

2021-05-03 复查胸部 CT，提示：两肺多发结节及斑片状，右下肺大者直径约 1.0 cm。纵膈居中，未见明显肿大淋巴结。双侧胸腔未见积液。对照前片(2021-02-16)病灶相似。

患者目前肺癌晚期诊断明确，根据 2020 版中国抗癌协会肺癌诊疗指南及中国医师学会晚期肺癌诊疗共识指出，晚期肺癌首先需完善靶点监测，根据患者靶点监测结果提示无驱动基因突变，故诊疗计划以全身化疗联合免疫靶向治疗为主。

05-26 起改行信迪利单抗 200 mgd1 长春瑞滨针 40 mg d2;q21d 免疫治疗 2 周期(末次治疗时间 2021-06-17)。

07-10 查颈部 胸部 CT 平扫 增强，提示肺部病灶稳定。

07-13 行信迪利单抗 200 mgd1，q21d 免疫治疗。

08-05、08-27、09-17 予信迪利单抗 200 mg d1 长春瑞滨 40 mg d2;q21d 免疫治疗及化疗，过程顺利。

2021-10-17 颈部 胸部 CT 平扫 增强，提示：两肺少许结节及斑片灶，对照前片(2021.07.10)两肺渗出性病变减少，请结合临床。

经科内讨论，结合病史，考虑免疫药物所致间质性肺炎。2021-10-8 开始予以甲强龙冲击治疗，后续予以激素减量，门诊复查肺部片状阴影吸收。

2021-12-15 胸部 CT 平扫，提示：两肺少许结节及斑片灶，对照前片(2021-11-21)相仿。

排除治疗禁忌症，2022-01-06、01-27 继续行信迪利单抗维持免疫维持治疗，末次治疗时间 2022-04-03，过程顺利。

2022-12-30 胸部 CT 平扫，

诊断结论

左下肺癌术后;两肺散在斑片灶，考虑少许感染;双肺多发小结节;支气管病变，两肺气肿;附见部分胸腰椎及肋骨密度不均，考虑转移瘤。

经验总结

该患者首次出现复发转移时经全基因检测后确诊为 IV 期无驱动基因、非鳞癌非小细胞肺癌。当时国内指南推荐的一线治疗方案仍为经典含铂双药化疗，JMDB 研究显示培美曲塞联合铂类可显著延长总体生存期，大型 III 期临床研究 PARAMOUNT 证实培美曲塞联合铂类治疗 4 个周期后，无进展患者继续接受培美曲塞维持治疗直到疾病进展或不可耐受，能继续延长 PFS 及 OS。紫杉类/卡铂联合贝伐单抗也是当时临床常用方案，但贝伐单抗未进入医保，故为可选策略。

值得注意的是，当时免疫治疗在肺癌治疗中已取得巨大的突破，PD-1/PD-L1 抑制剂联合联合化疗已成为非鳞 NSCLC 一线治疗新标准，免疫单药治疗方面，KEYNOTE-024 及 KEYNOTE-042 研究均告诉我们帕博利珠单抗主要获益人群为 PD-L1 TPS≥50% 的患者。很可惜，该患者全基因检测提示 PD-L1 TPS≤1%。

免疫联合治疗方面，2018 年公布的 KEYNOTE189 研究显示帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类较单纯化疗治疗晚期 EGFR/ALK 野生型非鱗 NSCLC 患者，联合治疗组 ORR 及 PFS 均有显著获益，且在各个 PD-L1 表达亚组均能获益，但鉴于当时帕博利珠单抗在我国未获批肺癌适应症及药物的可及性，故也只作为另一可选策略。

患者经过一线及维持化疗后，体力评分降至 1-2 分，并出现哮喘急性发作，接受大剂量激素治疗。免疫治疗在该人群中缺乏级别证据等级高的循证医学证据，故二线治疗未采用免疫治疗，而 PS 评分为 0-2 分患者可给予二线化疗，在二线治疗中，两药方案化疗较单药化疗未显示出生存获益，单药化疗可以改善疾病相关症状及 OS。

对于 PS0-2 分的患者，积极的三线治疗或可带来获益，但需综合评估潜在的治疗风险与获益。当时我国自主研发的 PD-1 单抗无论是卡瑞利珠的Ⅲ期 CAMEL 研究，还是信迪利单抗的Ⅲ期 ORIENT-11 研究均显示，PD-1 单抗联合化疗组相比单纯化疗组均显著延长 PFS 和 OS。虽然卡瑞利珠及信迪利单抗联合化疗被 NMPA 批准适用于 EGFR/ALK 阴性的晚期非鳞癌 NSCLC 的治疗，但研究中仍发现 PD-L1 低表达人群获益仍十分有限。但令人振奋的是，该患者却获得了十分显著的生存获益，并持续使用了近 30 个月的免疫治疗.

虽然 PD-L1 作为免疫治疗生物标志物，可以预测免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor，ICI)的疗效，但真实世界中并非所有患者都能从免疫治疗中获益，单纯依赖某一个生物标志物并不能完全提高对 ICI 疗效的预测能力。目前已有多项研究基于肿瘤患者的基因组学、转录组学或影像组学等数据，筛选多个生物标志物并建立免疫治疗效果相关预测模型。

目前已获美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准的免疫治疗生物标志物包括 PD-L1、肿瘤突变负荷(tumor mutation burden，TMB)及微卫星不稳定性/错配修复缺陷(microsatellite instability/mismatch repair deficiency，MSI/dMMR)。然而，这些相对可靠的生物标志物在实际临床应用中仍面临挑战，如在不同平台间检测 PD-L1 表达水平的一致性欠佳，TMB 检测方法、阈值及算法仍无统一标准，MSI-H 在泛癌症中发生率并不高等。此外，一些新的潜在生物标记物，如 HLA 分型、TILs(肿瘤浸润淋巴细胞)、肠道微生物等仍需更多的研究证据支持。

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温馨提示：患者必须要做到合理科学用药，在专业医生或药师指导下用药，根据个体病情选择合适的治疗方案。