拓扑替康(欣泽)_拓扑替康说明书(医保价格_疗效_副作用)

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拓扑替康详细说明书内容

通用名：盐酸拓扑替康胶囊

商品名：欣泽

全部名称：拓扑替康，盐酸拓扑替康胶囊，欣泽，Topotecan Hydrochloride Capsules，Topotecan Hydrochloride

适应症

对于一线化疗失败的，采用盐酸拓扑替康 顺铂二线治疗，但不能耐受静脉给药的广泛期小细胞肺癌患者，可试用本品与顺铂联合治疗。

用于小细胞肺癌及初、中期化疗失败后转移性卵巢癌的治疗。

用法用量

口服给药，与顺铂联用。推荐剂量为每日一次，每次接体表面积1.4mg/m2，连续服用5天，在第5天给予顺铂(75mg/m2)静脉输注，每21天为一个疗程。

可根据患者耐受性调整本品剂量，调整原则：

1.治疗中出现3级血液学毒性，下一周期剂量可减少25%。如出现4度粒细胞减少合并严重感染性发热则中止治疗。

2.治疗中胆红素异常者推迟两周，如仍未恢复则停止用药。

3.肝功能转氨酶大于正常值2.5倍时，下一周期剂量减少25%，大于5倍时停止用药。

4.治疗中出现肾功能毒性1级，下一周期剂量减少25%，如出现2级毒性则中止治疗。

单独用药剂量尚未进行研究。

不良反应

中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、恶心、呕吐、脱发、腹泻

禁忌

对拓扑替康及本品其他成份有过敏史的病人禁用;

孕妇、哺乳期妇女禁用;

患有严重骨髓抑制，中性粒细胞<1500个/mm3病人禁用。

注意事项

1、本品必须在有盐酸拓扑替康静脉应用经验的肿瘤化疗医生的指导和观察下使用，为及时有效地处理相关不良事件，应在诊断和治疗设施齐备的条件下使用本品。

2、对接受本品治疗的患者，必须定期监测外周血常规，以便及早发现骨髓抑制现象。骨髓抑制主要表现为中性粒细胞减少，严重时可并发感染，甚至死亡。治疗中只有当中性粒细胞数恢复至1500个/mm3以上，血小板数至100，000个/mm3以上，血红蛋白水平至9.0g/dl以上(必要时可输血)时，病人方可继续使用。

3、肝功不全(血浆胆红桑1.5～10mg/dl)的病人，血浆清除率降低，但一般不需调整剂量。

轻度肾功能不全(肌酐清除率40～60ml/min)的病人一般不需调整剂量，中度肾功能不全(肌酐清除率20～39ml/min)的病人应减少剂量，没有足够资料证明严重肾功能不全者可否使用。

贮藏

遮光，密封，在冷处(2-10℃)干燥保存。

作用机制

盐酸拓扑替康为拓扑异构酶Ⅰ的抑制剂。拓扑异构酶Ⅰ通过诱导DNA单链可逆性断裂，使DNA螺旋链松解，拓扑替康与拓扑异构薛Ⅰ-DNA复合物结合，从而阻碍断裂的DNA单链重新连接。拓扑替康与拓扑异构酶Ⅰ和DNA形成的三元复合物与复制酶相互作用，造成双链DNA的损伤，而哺乳动物的细胞无法有效修复损伤的DNA双链。其细胞毒作用是在DNA的合成过程中，是S期细胞周期特异性药物。

盐酸拓扑替康具有较强抗肿瘤活性和广泛的抗瘤谱，临床前体内抗瘤试验表明，对L1210及P388白血病、B16黑色素瘤、B16/F10黑色素瘤亚株、Lewis肺癌、ADJ-PC6浆细胞瘤、结肠癌38和51、M5076肉瘤、乳腺癌16/C、Wadison肺癌等多种动物移植性肿瘤模型有明显抗肿瘤作用。

安全与疗效

选取35例广泛期小细胞肺癌患者，随机分为观察组和对照组，两组分别为12、13例，观察组给予口服拓扑替康胶囊1.4mg/m2,1次/天，1-5天服用，对照组使用静脉滴注依托泊甙100mg /m2，1次/天，注射1-5天，患者在至少治疗3个周期之后对疗效继续评价，疗效评价标准按照WHO相关标准进行。

结果：观察组治疗有效率为92.3%(12 /13)，对照组治疗有效率为66.7%(8/12)，两组患者疗效差异无统计学意义。观察组患者平均生存期13.7个月，对照组患者平均生存期为 14.0个月，两组患者在生存期方面的差异无统计学意义。观察组粒细胞、白细胞以及血小板下降的发生率和对照组相比明显较低，其差异有统计学意义。口服拓扑替康加用顺铂的治疗方法，其疗效肯定，患者耐受性较好，造成的副作用较少，值得在广泛期小细胞癌的临床治疗中推广应用。

值得注意的是，当时免疫治疗在肺癌治疗中已取得巨大的突破，PD-1/PD-L1 抑制剂联合联合化疗已成为非鳞 NSCLC 一线治疗新标准，免疫单药治疗方面，KEYNOTE-024 及 KEYNOTE-042 研究均告诉我们帕博利珠单抗主要获益人群为 PD-L1 TPS≥50% 的患者。很可惜，该患者全基因检测提示 PD-L1 TPS≤1%。

免疫联合治疗方面，2018 年公布的 KEYNOTE189 研究显示帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类较单纯化疗治疗晚期 EGFR/ALK 野生型非鱗 NSCLC 患者，联合治疗组 ORR 及 PFS 均有显著获益，且在各个 PD-L1 表达亚组均能获益，但鉴于当时帕博利珠单抗在我国未获批肺癌适应症及药物的可及性，故也只作为另一可选策略。

患者经过一线及维持化疗后，体力评分降至 1-2 分，并出现哮喘急性发作，接受大剂量激素治疗。免疫治疗在该人群中缺乏级别证据等级高的循证医学证据，故二线治疗未采用免疫治疗，而 PS 评分为 0-2 分患者可给予二线化疗，在二线治疗中，两药方案化疗较单药化疗未显示出生存获益，单药化疗可以改善疾病相关症状及 OS。

对于 PS0-2 分的患者，积极的三线治疗或可带来获益，但需综合评估潜在的治疗风险与获益。当时我国自主研发的 PD-1 单抗无论是卡瑞利珠的Ⅲ期 CAMEL 研究，还是信迪利单抗的Ⅲ期 ORIENT-11 研究均显示，PD-1 单抗联合化疗组相比单纯化疗组均显著延长 PFS 和 OS。虽然卡瑞利珠及信迪利单抗联合化疗被 NMPA 批准适用于 EGFR/ALK 阴性的晚期非鳞癌 NSCLC 的治疗，但研究中仍发现 PD-L1 低表达人群获益仍十分有限。但令人振奋的是，该患者却获得了十分显著的生存获益，并持续使用了近 30 个月的免疫治疗.

虽然 PD-L1 作为免疫治疗生物标志物，可以预测免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor，ICI)的疗效，但真实世界中并非所有患者都能从免疫治疗中获益，单纯依赖某一个生物标志物并不能完全提高对 ICI 疗效的预测能力。目前已有多项研究基于肿瘤患者的基因组学、转录组学或影像组学等数据，筛选多个生物标志物并建立免疫治疗效果相关预测模型。

目前已获美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准的免疫治疗生物标志物包括 PD-L1、肿瘤突变负荷(tumor mutation burden，TMB)及微卫星不稳定性/错配修复缺陷(microsatellite instability/mismatch repair deficiency，MSI/dMMR)。然而，这些相对可靠的生物标志物在实际临床应用中仍面临挑战，如在不同平台间检测 PD-L1 表达水平的一致性欠佳，TMB 检测方法、阈值及算法仍无统一标准，MSI-H 在泛癌症中发生率并不高等。此外，一些新的潜在生物标记物，如 HLA 分型、TILs(肿瘤浸润淋巴细胞)、肠道微生物等仍需更多的研究证据支持。

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温馨提示：患者必须要做到合理科学用药，在专业医生或药师指导下用药，根据个体病情选择合适的治疗方案。