ES-SCLC一线治疗的“优等生”——梁斐教授从统计学角度解读ASTRUM-005研究

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ASTRUM-005研究是一项随机、双盲、国际多中心、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评价斯鲁利单抗或安慰剂联合化疗（卡铂＋依托泊苷）用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗的疗效和安全性。研究的主要终点是OS，次要终点包括PFS、ORR、DOR和安全性等。

目前，OS仍是公认的、能够直接评价患者获益的临床终点指标，而且是一个不依赖于研究者主观评估的客观指标，测量方法简单，数据精确。不同于EGFR突变和ALK重排的非小细胞肺癌，广泛期小细胞肺癌目前非常缺乏有效的后线治疗方案，患者整体的生存期较短。因此，广泛期小细胞肺癌以OS作为主要研究终点，既可以在短时间内得到确证性的结果，也不会受到后线治疗的明显干扰。

ASTRUM-005研究计划招募567例患者。假设安慰剂组的中位OS为10个月，假设脱落率为20%。在双侧α=0.05、HR=0.7下，要获得85%的把握度需观察到至少342例死亡事件。因此，预计的最终分析需要在累计观察到342例死亡事件后进行。

此外，ASTRUM-005研究预设了一次期中分析。期中分析（interim analysis）又称期间分析，是指在正式完成临床试验前，按事先制订的分析计划，比较处理组间的有效性和安全性所作的分析。期中分析的日程、安排、研究提前终止的标准等应当事先制订计划并在试验方案中阐明。合理设置期中分析的时间，提前终止临床试验，可使药物尽快上市，或者减少受试者有害暴露的时间。

根据目的可将期中分析分为：1）无效性期中分析（Futility Interim Analysis），基于期中分析的结果，宣布试验失败，提前终止研究；2）有效性期中分析（Efficacy Interim Analysis），基于期中分析的结果，宣布试验成功，提前终止研究。

对于有效性期中分析，宣布研究是否成功（达到统计学差异）的标准，不再是传统的双侧0.05或者单侧0.025，而是基于期中分析α消耗函数所确定的界值来决定。有效性期中分析的好处是在药物效果特别好的情况下，可以提前宣布研究成功，使得药物尽快上市，造福患者。风险是每进行一次分析都会消耗α，如果期中分析没有成功，则最终分析成功的难度会增加。

ASTRUM-005研究计划进行一次期中分析和最终分析（O'Brien-Fleming型α消耗函数）：

• 当死亡事件数达到226人时，将进行期中分析（α=0.012；双侧）；

• 当死亡事件数达到342人时，将进行最终分析（α=0.046；双侧）。

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在ASTRUM-005研究的期中分析中，对照组中位OS 为10.9个月，斯鲁利单抗组15.4个月，HR=0.63（95%CI: 0.49-0.82），P＜0.001，P值远远小于预设界值0.012。

在PFS方面，对照组中位PFS为4.3个月，斯鲁利单抗组为5.7个月，HR=0.48（95%CI: 0.38-0.59），也观察到了明显的获益。

有临床专家会有疑问，为何中位PFS仅延长了1.4个月，而OS的延长幅度却达到了4.5个月。

首先是对PFS获益的评价，在免疫治疗时代由于存在生存曲线分离晚和长拖尾的效应，中位值对于评价PFS的获益不是非常客观，因此更应该关注HR以及6/12个月PFS率等指标。另外一个原因是免疫治疗存在假性进展的情况，部分患者在进展后继续接受免疫治疗仍然存在获益。

在之前的IMPower-133研究以及Caspian研究中，我们都看到了在中位PFS延长只有不到一个月甚至没有任何延长的情况下，中位OS有两个月左右的延长。在ASTRUM-005研究中，12个月PFS率是23.6% vs 6.0%，HR=0.48，从数值上看优于先前研究的PFS结果，这也支持ASTRUM-005研究的OS结果。

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在没有头对头RCT的情况下，跨研究比较不同药物的效果是需要谨慎的。但是随着同一病种可选择药物的不断增加，临床医生也需要有客观的工具来衡量各个药物的临床获益大小。

为了量化抗肿瘤药物的临床价值，近几年ASCO和ESMO分别开发了临床获益量表，用来评价各个治疗方案临床价值的大小。临床获益量表综合了疗效、毒性、生活质量以及价格等各个方面临床获益量表选取的疗效评价指标，代表了ESMO和ASCO对于各个疗效评价指标的认可程度。

下图是ESMO的临床获益评价量表（ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale version 1.1，MCBS1.1）。对于对照组中位生存期≤12个月的临床研究，在不考虑安全性和生活质量的情况下，药物的临床获益分为四个等级：Grade 1-4，4代表最高，1代表最低。达到Grade 4的要求需要满足以下两条中的任何一条：1）HR（置信区间下限，而不是点估计）≤0.65且中位OS延长≥3个月；2）2年OS率提高≥10%。

ESMO的临床获益评价量表目前已经广泛应用于ESMO的各大指南中，下图是ESMO的小细胞肺癌指南，其中度伐利尤单抗和阿替利珠单抗这两个PD-L1抑制剂都是I类推荐，证据级别是A级。后面还有“MCBS 3”的字样，表示基于ESMO MCBS1.1的量表。这两个方案的MCBS得分都是3分。

目前，在广泛期小细胞肺癌一线治疗领域，国内外已有数个免疫联合治疗研究取得突破。虽然这些研究的治疗方案、基线特征等存在差异，无法跨研究直接比较不同研究结果，但在ASTRUM-005研究中，斯鲁利单抗的HR下限为0.49（≤0.65）且中位OS延长了4.5个月（≥3个月），2年OS提高了35.2%（≥10%）。从ESMO MCBS1.1量表来看，无论是基于HR和中位OS的延长以及2年OS率的提高程度，斯鲁利单抗的MCBS得分都可以到4分，也是目前唯一一个可以达到MCBS 4分的方案（注：阿得贝利单抗的对照组OS超过了12个月，根据ESMO MCBS1.1量表12个月＜OS≤24个月要求，需要HR≤0.7且OS延长≥5个月或3年OS率提高10%才能评为4分）。

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从统计学角度来看，ASTRUM-005研究的期中分析结果取得令人鼓舞的结果，主要终点OS的P值远远小于预设的0.012的界值；斯鲁利单抗用于ES-SCLC一线治疗可较对照方案延长OS 4.5个月，死亡风险降低37%，2年OS率提高35.2%，OS的获益程度全部满足ESMO MCBS1.1评估量表的4分等级，可作为ES-SCLC一线治疗的优选方案。