康奈非尼/恩考芬尼

康奈非尼(恩考芬尼)于2018年06月27日获FDA批准上市，与Binimetinib联合治疗BRAFV600E或V600K阳性的不可切除或者转移性的黑色素瘤。

康奈非尼(恩考芬尼)是一种口服小分子BRAF激酶抑制剂，而Binimetinib是一种口服小分子MEK抑制剂，两者均为Array BioPharma开发并同时被FDA批准上市，联合用药可以靶向MAPK信号通路(RAS-RAF-MEK-ERK)中的关键酶，这些激酶均可以通过不同的分子信号激活，再依次通过磷酸化将上游信号传递至下游应答分子，最终将细胞外的刺激信号传导至细胞及核内，从而引起细胞发生增殖、分化、转化及凋亡等。

2020年4月8日FDA批准康奈非尼(恩考芬尼)与西妥昔单抗联合用于治疗具有BRAF V600E突变的成年转移性结直肠癌(CRC)成人患者。

2020年06月04日法国皮尔法伯集团(Pierre Fabre)宣布，欧盟委员会(EC)已批准Braftovi(康奈非尼)与Erbitux(西妥昔单抗)联合用药方案(Braftovi二药方案)，用于治疗先前已接受过系统疗法但病情进展(经治)、携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌(mCRC)成人患者。

与Binimetinib联合治疗BRAFV600E或V600K阳性的不可切除或者转移性的黑色素瘤。与西妥昔单抗联合用于治疗具有BRAF V600E突变的成年转移性结直肠癌(CRC)成人患者。

康奈非尼(恩考芬尼)详细说明书

【通用名(中文名称)】：康奈非尼(恩考芬尼)

【英文名称】：Encorafenib Capsules

【商标】：BRAFTOVI

【规格】：75mg×180粒/盒;

【有效期】：24个月

【生产企业】：美国 ARRAY BIOPHARMA 公司

【适应症】

BRAFTOVI是一种激酶抑制剂，与binimetinib联合用于治疗通过FDA批准的检测检测出的患有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

【用法用量】

在开始BRAFTOVI之前，确认肿瘤标本中存在BRAF V600E或V600K突变。

推荐剂量为450 mg，每日一次，与binimetinib联合使用。

【药物过量】

由于康奈非尼与血浆蛋白的结合率为86%，血液透析治疗BRAFTOVI药物过量可能是无效的。

【药物禁忌】

无

【注意事项】

新的皮肤或非皮肤原发性恶性肿瘤可能发生。监测恶性肿瘤并在治疗前和治疗中断后进行皮肤病学评估;

BRAF野生型肿瘤中的肿瘤促进：BRAF抑制剂可以增加细胞增殖。

出血：可能发生严重的出血事件。

葡萄膜炎：定期进行眼科评估和任何视力障碍。

QT延长：在治疗前和治疗期间监测电解质。纠正电解质异常并控制QT间期延长的心脏危险因素。QTc为500 ms或更高时停药BRAFTOVI。

胚胎 – 胎儿毒性：可能导致胎儿伤害。建议对胎儿有潜在风险的生殖潜力的女性，并使用有效的非激素避孕方法。

【不良反应】

BRAFTOVI与binimetinib联合使用时最常见的不良反应(> 25%)为疲劳，恶心，呕吐，腹痛和关节痛。

【特殊人群用药】

哺乳期：建议不要母乳喂养。生殖潜力的雄性：BRAFTOVI可能会影响生育能力。

【药物相互作用】

1.强效或中效CYP3A4抑制剂：并用可能会增加encorafenib的血浆浓度。如果不能避免同时使用，请调整BRAFTOVI剂量。

2.强或中度CYP3A4诱导剂：并用可能降低encorafenib血浆浓度。避免同时使用。

3.敏感的CYP3A4底物：与BRAFTOVI并用可能会增加这些药物的毒性或降低其效力。避免激素避孕药。

【药理作用】

Encorafenib是一种激酶抑制剂，针对BRAF V600E，以及野生型BRAF和CRAF体外无细胞检测，ic值分别为0.35、0.47和0.3 nM。50 BRAF基因突变，如BRAF V600E，可导致组成性激活的BRAF激酶，可能刺激肿瘤细胞生长。Encorafenib也能够绑定到其他体外激酶包括JNK1, JNK2, JNK3, LIMK1, LIMK2MEK4, STK36和大幅减少配体结合这些激酶在临床可行的浓度(≤0.9µM)。

康奈非尼抑制表达BRAF V600 E、D和K突变的肿瘤细胞株的体外生长。在植入表达BRAF V600E的肿瘤细胞的小鼠中，康奈非尼诱导了与RAF/MEK/ERK通路抑制相关的肿瘤消退。

Encorafenib和binimetinib靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中的两种不同激酶。与单独使用这两种药物相比，康奈非尼和比尼美替尼的联合用药在体外抗BRAF突变阳性细胞系的增殖活性更强，在BRAF V600E突变人黑色素瘤异种移植瘤小鼠的肿瘤生长抑制研究中抗肿瘤活性更强。此外，与单独用药相比，康奈非尼和比尼美替尼联合用药延迟了BRAF V600E突变人类黑色素瘤异种移植瘤小鼠的耐药性出现。

【药物动力学】

康奈非尼在健康受试者和实体瘤患者中进行了药代动力学研究，包括携带BRAF V600E或V600K突变的晚期、不可切除或转移性皮肤黑色素瘤。单次给药后，康奈非尼全身暴露的剂量与50 ~ 700 mg的剂量范围成正比。每日一次给药后，康奈非尼在50 ~ 800 mg的剂量范围内全身暴露低于剂量比例。15天内达到稳态，与第1天相比降低50%;AUC的受试者间变异性(CV%)从12%到69%不等。

一、吸收

口服康奈非尼后，中位Tof为2小时。max 至少86%的剂量被吸收。

食物的影响

管理一个单一剂量的BRAFTOVI 100毫克(推荐剂量的0.2倍),高脂肪、高热量餐(从蛋白质组成的约150卡路里的热量,350卡路里来自碳水化合物,和500卡路里来自脂肪)减少平均最大encorafenib浓度(C)对AUC 36%没有影响。

二、分布

康奈非尼在体外与人血浆蛋白的结合率为86%。血-血浆浓度比为0.58。表观分布体积的几何平均(CV%)为164 L(70%)。

三、消除

康奈非尼的平均终末半衰期(CV%)为3.5小时(17%)，第1天表观清除率为14 L/h(54%)，稳态时为32 L/h(59%)。1/2

新陈代谢

主要的代谢途径是n -脱烷基作用，CYP3A4是康奈非尼在人肝微粒体中氧化总清除的主要贡献者(83%)，其次是CYP2C19(16%)和CYP2D6(1%)。

四、排泄

单次口服100 mg放射性标记恩克拉非尼后，47%(5%不变)的给药剂量在粪便中恢复，47%(2%不变)的给药剂量在尿液中恢复。

【药理毒理】

康奈非尼的致癌性研究尚未开展。康奈非尼在评估细菌反向突变、哺乳动物细胞染色体畸变或大鼠骨髓微核的研究中没有基因毒性。

康奈非尼没有在动物身上进行专门的生育力研究。在对大鼠进行的一项普通毒理学研究中，根据AUC测定的临床剂量为450 mg，大鼠睾丸和附睾重量下降，睾丸管状变性，附睾少精子，其剂量约为人类暴露剂量的13倍。在任何非人类灵长类动物毒性研究中，均未观察到任何性别对生殖器官的影响。

【贮藏】

BRAFTOVI对水分敏感。建议患者将BRAFTOVI与干燥剂一起保存在原瓶中，并保持瓶盖紧闭。不要把干燥剂从瓶子里拿出来。

【价格】

康奈非尼原研药分为两种规格，一种是40mg*56粒，另一种是75mg*168粒，根据最新的信息，参考价格分别为15579元和51000元。

康奈非尼的用法用量：

1.患者选择

(1)BRAF-V600E或V600K突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤

在开始用药之前，确认肿瘤标本中存在BRAF-V600或V600K突变。

(2)BRAF-V600E突变阳性转移性结直肠癌(CRC)

在开始用药之前，确认肿瘤标本中存在BRAF-V600E突变。

2.推荐剂量

(1)BRAF-V600E或V600K突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤

推荐剂量为450mg(6粒75mg胶囊)，每日一次，与比美替尼联合使用直至疾病进展或出现不可接受的毒性。有关比美替尼的推荐剂量信息，请参考比美替尼处方信息。

(2)BRAF-V600E突变阳性转移性结直肠癌(CRC)

推荐剂量为300mg(4粒75mg胶囊)每日一次，与西妥昔单抗联合使用直至疾病进展或出现不可接受的毒性。有关西妥昔单抗的推荐剂量信息，请参考西妥昔单抗处方信息。

3.管理

康奈非尼可以与食物一起服用，也可以不与食物一起服用，但不要在下一剂后12小时内服用遗漏剂量。如果服用康奈非尼后出现呕吐，则不要再额外补充服用剂量，而是继续按照规律等待服用下一个剂量。

由于每个患者的体质以及病情进展不同，所以每个患者产生耐药的时间以及表现也不相同，当患者出现耐药现象时，应第一时间向相关医生咨询，更改或更换治疗方案。

康奈非尼副作用说明：

首先，一些常见的康奈非尼副作用包括恶心、呕吐、腹泻、乏力、关节疼痛和头痛等。这些症状通常是轻微的，并且会在停药后几天内逐渐消退。若这些副作用严重或持续时间较长，患者应立即咨询医生。

其次，康奈非尼也可以引发一些严重的副作用。例如，皮肤反应是最常见的严重副作用。患者可能会出现严重的皮疹、瘙痒、干燥或潮红等，这些症状可能会导致治疗中断或停止。此外，康奈非尼还可能引发高血压、肝功能异常、心律失常和视力问题等。这些严重副作用虽然相对罕见，但患者使用康奈非尼期间应密切关注自身状况，以便及时发现和处理任何不良反应。

康奈非尼的使用还可能影响患者的免疫系统。因为康奈非尼抑制了某些信号通路，可能导致免疫功能下降。这可能使患者更容易感染疾病，如呼吸道感染或泌尿道感染。患者在接受康奈非尼治疗期间应尽量避免接触病菌，并遵循医生的建议进行常规检查，以确保健康状态良好。

对于那些需要同时使用其他药物治疗的患者，康奈非尼可能会与其他药物产生相互作用。因此，在开始康奈非尼治疗之前，患者应向医生提供所有正在服用的药物信息，包括处方药、非处方药和补充剂。这样可以帮助医生判断是否存在潜在的药物相互作用，并做出适当的调整。

总体而言，康奈非尼是一种有效的药物，被广泛用于黑色素瘤和结直肠癌的治疗。然而，患者在使用康奈非尼期间应密切关注自身状况，及时与医生沟通并报告任何不良反应。医生会根据副作用的严重程度和患者的整体健康状况来确定是否需要调整药物剂量或停药。康奈非尼的副作用不可忽视，但与潜在的临床效果相比，它们通常是可以接受的。

最后，重要的是，康奈非尼只能在医生的指导下使用。康奈非尼的剂量和持续时间是根据患者的具体情况进行个体化调整的。只有与医生密切合作，患者才能获得最佳的治疗效果，并尽量减少副作用的发生。

康奈非尼(恩考芬尼)价格：

康奈非尼原研药分为两种规格，一种是40mg*56粒，另一种是75mg*168粒，根据最新的信息，参考价格分别为15579元和51000元。（仅供参考）