10%非小细胞肺癌患者可能转变为小细胞肺癌！生存率下降

科普君2022-12-31来自:肺癌

肺癌里面，不算分期，只说类型的话，非小细胞肺癌相对来说比小细胞肺癌患者更加幸运，治疗方式多，一般生存期也更长。

但是你知道吗？服用靶向药后，非小细胞肺癌也可能转化成小细胞肺癌！

转化是如何发生的？

近年来，非小细胞肺癌的治疗以EGFR抑制剂靶向治疗为主，却始终绕不开耐药问题！几乎所有接受EGFR靶向药治疗的患者最终都不可避免地发生耐药，其中耐药的机制多种多样，大部分是发生了其他基因突变。

然而，存在大约5%-14%的患者，他们在耐药之后却检测不出耐药突变，在苦苦寻找原因后发现，原来是病理形态由非小细胞肺癌转化成了小细胞肺癌！虽然转化后的肿瘤组织大多仍然带有EGFR基因突变，但EGFR基因却不再主导蛋白质的产生，因而作用于蛋白质的靶向药就失去作用了。

为什么靶向治疗耐药后会发生亚型的转变呢？目前还没有准确的说法。

有人认为，在原发腺癌中混杂少量小细胞肺癌成分，在经过多次治疗和疾病发展过程中，小细胞肺癌转化成了优势克隆；也有人认为可能是小细胞肺癌和腺癌来源于共同携带EGFR突变的多能干细胞，或至少部分小细胞肺癌来源于携带EGFR突变和甲状腺转录因子-1阳性的腺癌。

觅健科普君认为，小细胞肺癌进展迅速、生存期短，中位生存期在半年左右；而后续的研究表明发生小细胞肺癌转化的中位时间为17.8个月。从时间上考虑，个人更倾向于病理类型的转化！当然，这需要更深入的研究来明确。

确诊1年半后发生转化，预后较差

Nicolas Marcoux在JCO上发表的一项回顾性研究显示，大约3%-10%的EGFR突变型非小细胞肺癌会转化为小细胞肺癌。

该研究回顾性分析了67名带有EGFR突变的小细胞肺癌患者，其中58名患者在肺癌初始诊断时患有非小细胞肺癌，小细胞肺癌转化前接受过一种或多种EGFR靶向治疗；其余9例为新发小细胞肺癌或混合组织学类型。

研究结果显示，小细胞肺癌转化的中位时间为17.8个月(95% CI：14.3-26.2)；肺癌诊断后的中位总生存期为31.5个月，而小细胞肺癌转化后的中位总生存期仅为10.9个月。

转化后患者对化疗（铂-依托泊苷和紫杉烷类药物）有高反应率，但17例接受免疫治疗的患者无治疗反应。

此外，目前报道的发生小细胞肺癌转化的患者大部分为不吸烟的女性，且该类患者发生小细胞肺癌转化的时间更晚。

这些患者需要格外注意！

虽然非小细胞肺癌靶向治疗后转化为小细胞肺癌很少见，但是对于靶向药物耐药后新增大的、新出现的病灶，有必要进行二次穿刺病理活检，看看是否转化为小细胞肺癌。

Lee等研究发现，RB1和TP53同时突变的肺腺癌患者有42.8倍更高的可能性在治疗过程中发生病理转化为小细胞肺癌。

Lee研究了21名EGFR突变、经治疗后转化为小细胞癌的晚期肺腺癌病人，并对其中4名患者不同时期的不同病灶进行基因检测。研究发现，小细胞和腺癌细胞的基因分化早在初次靶向药治疗之前就发生了；这些患者在仍为腺癌时期就同时存在RB1和TP53基因的完全失活。RB1和TP53的同时失活在肺腺癌发生的概率为5%，与靶向治疗后转小细胞肺癌的概率类似。

研究人员进而对210份肺癌组织的RB和TP53失效情况进行对比，在17名发生转化和58名没有转化的病人中，在初始腺癌状态下这两个基因同时失活的人数分别为14和2。除了这两个基因失活外，转小细胞和未转小细胞对比组没有明显区别。

因此，同时带有EGFR、TP53、RB1三种突变的患者相比于其他EGFR突变患者更容易在治疗中出现小细胞肺癌转化，在治疗过程中发生耐药时需高度怀疑小细胞肺癌转化。

小细胞肺癌转化后如何治疗？

对于非小细胞肺癌经过EGFR靶向药治疗耐药转化为小细胞肺癌的患者，目前大多根据患者自身情况进行个体化治疗。

虽然转化后的肿瘤组织大多仍然带有EGFR基因突变，但EGFR基因不再主导蛋白质的产生，因而作用于蛋白的靶向药失去效力。因此,对于小细胞肺癌转化的患者应当采取小细胞肺癌的标准治疗方法。

对于广泛期小细胞肺癌的标准治疗，一线治疗主要以含铂双药化疗为主，主要为依托泊苷顺铂/卡铂、伊立替康顺铂/卡铂；二线治疗为拓扑替康；另外也可选择靶向治疗和免疫治疗、免疫联合化疗等，2022年4月，斯鲁利单抗联合化疗一线治疗既往未经治疗的广泛期小细胞肺癌的上市注册申请获国家药品监督管理局（NMPA）受理，广泛期小细胞肺癌的治疗又将增添一重磅武器。