综述肿瘤代谢和抗肿瘤免疫

小五

2024-05-03 00:12:14

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NRI: 综述肿瘤代谢和抗肿瘤免疫

原创 immunity速读 immunity速读 2024-04-23 08:58 北京听全文

长期以来，癌症细胞代谢的改变被认为是恶性转化和肿瘤进展的标志。然而，越来越多的研究还揭示了这些代谢变化对肿瘤免疫微环境和宿主免疫系统产生有效抗肿瘤反应的能力的深远影响。

昨天，维尔康奈尔医学中心Claire Vanpouille-Box、Lorenzo Galluzzi共同通讯在《Nature reviews immunology》发表综述“Cancer cell metabolism and antitumour immunity”，深入探讨了癌症细胞代谢重组影响天然免疫和适应性免疫的多方面机制，并讨论了针对这些途径的潜在治疗策略。

葡萄糖、乳酸和三羧酸（TCA）循环是癌症细胞代谢的核心，它们的失调对抗肿瘤免疫具有重要意义。癌症细胞中糖酵解通量的增加与免疫抑制分子（如PD-L1）的上调以及招募骨髓来源抑制细胞（MDSC）的细胞因子的分泌有关，从而导致免疫抑制肿瘤微环境。此外，糖酵解癌细胞分泌的大量乳酸已被证明会损害细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和自然杀伤（NK）细胞的增殖和活化，同时促进调节性T细胞（Treg）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的募集和免疫抑制功能。

TCA循环缺陷引起的线粒体改变，如延胡索酸水合酶（FH）的损失，可导致代谢中间体如延胡索酸酯和D-2-羟基戊二酸（D-2HG）的积累，直接抑制T细胞功能。相反，来自线粒体网络受损的癌细胞的线粒体DNA（mtDNA）和线粒体RNA（mtRNA）的释放可以驱动I型干扰素的分泌，促进免疫细胞的招募，但可能导致慢性炎症，从而支持肿瘤的发生。

脂质代谢是癌症细胞生物学的一个重要方面，其扰动可以深刻影响抗肿瘤免疫。癌症细胞中脂肪酸氧化（FAO）的增加与“don’t eat me”信号CD47的上调有关，抑制髓系细胞的吞噬作用并促进放射抵抗。相反，对FAO的破坏已被证明可以增强癌细胞的识别和T细胞的杀伤能力。癌细胞中脂肪酸合成增加导致与环氧合酶-2（COX-2）相关的脂滴积累，导致产生免疫抑制性二十烷类化合物，如前列腺素E2（PGE2）。PGE2可以抑制树突状细胞（DC）功能、NK细胞活性和T细胞反应，同时促进Treg和TAM的募集。

除了这些中心代谢途径外，核苷酸、谷氨酰胺、蛋氨酸、色氨酸和赖氨酸代谢的改变也与调节抗肿瘤免疫有关。例如，癌细胞中核苷酸合成增加可导致尿素循环失调，促进肿瘤相关抗原的表达并增强免疫原性。外核苷酸酶（ectonucleotidase）CD39和CD73对细胞外ATP的降解产生免疫抑制腺苷，抵消免疫原性细胞死亡过程中ATP释放的免疫刺激作用。

癌细胞中的谷氨酰胺代谢可以影响髓系细胞的募集和活化，谷氨酰胺酶抑制限制了MDSC和TAM的积累，同时促进了TAM中的免疫刺激性M1样表型。此外，癌细胞对谷氨酰胺摄取的增加与CD47上调、抑制吞噬作用和加速肿瘤进展有关。

甲硫氨酸代谢与T细胞衰竭有关，癌症细胞表达高水平的甲硫氨酸转运蛋白LAT4，与T细胞竞争这种必需氨基酸并抑制T细胞功能。在癌细胞和髓系细胞中，吲哚胺2，3-双加氧酶1（IDO1）和色氨酸2，3-二加氧酶（TDO）对色氨酸的分解代谢导致免疫抑制代谢产物如犬尿氨酸的积累，促进Treg细胞分化并抑制T细胞反应。

认识到靶向癌症细胞代谢恢复抗肿瘤免疫的潜力后，学界已经研究了几种治疗策略。其中包括糖酵解抑制剂、乳酸转运蛋白、谷氨酰胺酶、IDO1、外核苷酸酶、脂肪酸氧化和脂肪酸合成酶等。其中一些药物已在临床前模型和早期临床试验中证明与免疫疗法（如免疫检查点抑制剂）具有协同作用。

然而，这一临床转化存在许多挑战，包括代谢调节剂对癌症细胞的特异性有限、传统癌症疗法的代谢影响，以及需要在临床前模型中重现人类肿瘤的代谢和免疫异质性的困难。此外，宿主相关因素，如肥胖、糖尿病以及肿瘤内和肠道微生物组的组成，可以影响癌症细胞代谢和免疫功能，都需要进一步研究。

总之，癌细胞代谢和抗肿瘤免疫之间错综复杂的相互作用具有重要的治疗潜力。通过靶向癌症细胞的代谢脆弱性，可能恢复免疫监测，将免疫“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，并提高免疫疗法的疗效。克服与这种方法相关的挑战需要多学科的努力，以整合癌症代谢、免疫学和靶向药物递送策略的见解，最终利用癌细胞的代谢依赖性为更有效和持久的抗肿瘤免疫反应铺平道路。

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