转移性肿瘤微生物组：癌症治疗的全新突破
近日，一项在《细胞》杂志上发表的最新研究利用宏基因组学、基因组学和转录组学的方法，对4000多个转移性肿瘤组织中的微生物组基因组进行了研究。研究人员分析了肿瘤微生物组和肿瘤微环境(TME)，提供了生物学信息，并影响了以细菌为重点的技术来补充和改善癌症治疗。
微生物群落在人体中起着至关重要的作用，影响免疫系统和抗癌疗法。它们存在于原发肿瘤中，并与共生菌群相互作用。肠道菌群可以调节免疫检查点阻滞剂 (ICB) 和常规化疗的效果。粪菌移植可能有助于改善对ICB药物的临床反应性。了解肿瘤内驻菌如何影响肿瘤生物学、免疫浸润和治疗反应性对于理解肿瘤对ICB的反应至关重要。
关于研究
在这项研究中，研究人员使用生物信息学的方法调查了转移性恶性肿瘤中的微生物群落，评估了来自不同癌症类型的4160个样本。
研究人员使用基于比对和组装的宏基因组学、基因组学、转录组学和临床数据，建立了一个能够帮助推进治疗技术的全癌症数据库。他们使用了两种不同的计算方法，PathSeq和Kraken2，以在属水平定义寄生于肿瘤的微生物组群落，并在种水平使用基于宏基因组组装的方法。然后，该团队通过识别影响其构成的要素并评估特定癌症类型的微生物群落来塑造转移性肿瘤微生物组。他们使用特征缺氧基因表达谱评估转移性癌症中缺氧程度，并进行基因组富集分析 (GSEA)。他们还研究了微生物群落是否会影响宿主免疫和TME。
研究人员调查了转移灶中革兰阴性细菌与Toll样受体 (TLR) 表达之间的关系，以及来自死亡或活跃细菌的脂多糖 (LPS) 在转移灶中TLR4信号传导中的主要作用。他们还研究了细菌构成与肿瘤基因表达之间的关系，以及特定细菌与免疫细胞之间的关系。
为了进一步了解转移性异质性的影响以及时间上的肿瘤内驻菌稳定性，该团队研究了来自173个不同个体的185对370个重复肿瘤标本。他们检查了肿瘤治疗前后免疫疗法、靶向疗法或激素疗法对细菌富集变化的影响。他们还研究了对免疫疗法反应性患者进行免疫疗法后细菌计数的减少情况，以及这些菌在治疗前对非应答患者中更普遍的情况。最后，他们在ICB单药治疗NSCLC患者队列中，研究了与免疫抑制药物缺乏反应相关的治疗前细菌群落。
结果
研究人员在全癌症转移灶队列中检测到肿瘤内驻细菌的DNA，并通过组装肿瘤源微生物DNA提供了物种级的基因组特征。细菌多样性与细胞和分子肿瘤免疫特征相关。在一个NSCLC队列中，高水平的弓形菌DNA暗示免疫疗法反应较差。研究人员发现了器官特异性微生物瞄准性、缺氧肿瘤中良性细菌富集、微生物多样性和肿瘤浸润性中性粒细胞之间的关系，以及弓形菌与肺癌对ICB治疗的耐药性之间的关系。
使用基于比对的技术和筛选属来消除技术污染和很少见的属，研究团队从3526个样本中编制了165个微生物属的目录，其中68%为兼性/厌氧菌，49%为革兰阴性厌氧菌。他们使用肿瘤源微生物序列构建了514个介于中等到几乎高质量的宏基因组组装基因组 (MAGs)。最常见的肿瘤类型是结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌和黑素瘤，而淋巴结、肝脏和肺脏是肿瘤样本最常见的转移部位。
根据癌症类型，以人类比对基因读数占据的比例来表达细菌衍生的读数量有所不同，肾脏和子宫恶性肿瘤的比例较高，而来自脑和脊髓的肿瘤负担较低。肾脏和结直肠转移灶的多样性最高，但头颈部转移性肿瘤显示了更为显著的微生物属。
肿瘤内驻的微生物群落与肿瘤生物学相关，LPS负荷与TLR4信号传导之间存在强烈相关性，但与革兰阳性脂肪酸 (LTA) 负荷没有相关性。多元Cox比例风险模型显示，考虑全基因组突变负荷，连续性弓形菌富集与更低的总生存率 (OS) 和无进展生存率 (PFS) 相关。使用全癌症数据集，研究人员根据与先前确定的标准相似的上四分位数相对丰度截断，将所有肿瘤分类为富含弓形菌或贫含弓形菌。富含弓形菌的肿瘤显示出细胞毒性、干扰素-gamma (IFN-γ) 和主要组织相容性复合体 (MHC-II) 基因表达谱显著降低。
该研究提供了转移性恶性肿瘤中肿瘤内驻微生物组的首个大规模全癌症图谱，研究了各个解剖部位、初始肿瘤类型和治疗反应（包括免疫疗法）的多样性。研究表明，转移性微生物组部分由厌氧菌组成，在治疗过程中可能会发生改变。研究还发现肿瘤内菌群与先天免疫感知途径的激活之间存在联系，表明肿瘤微环境通过直接识别细菌配体而发生改变。
期刊引用：
Battaglia等人，《细胞》，2024年，187，1-12，DOI：10.1016/j.cell.2024.03.021，https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00312-X
微生物群落在人体中起着至关重要的作用，影响免疫系统和抗癌疗法。它们存在于原发肿瘤中，并与共生菌群相互作用。肠道菌群可以调节免疫检查点阻滞剂 (ICB) 和常规化疗的效果。粪菌移植可能有助于改善对ICB药物的临床反应性。了解肿瘤内驻菌如何影响肿瘤生物学、免疫浸润和治疗反应性对于理解肿瘤对ICB的反应至关重要。
关于研究
在这项研究中，研究人员使用生物信息学的方法调查了转移性恶性肿瘤中的微生物群落，评估了来自不同癌症类型的4160个样本。
研究人员使用基于比对和组装的宏基因组学、基因组学、转录组学和临床数据，建立了一个能够帮助推进治疗技术的全癌症数据库。他们使用了两种不同的计算方法，PathSeq和Kraken2，以在属水平定义寄生于肿瘤的微生物组群落，并在种水平使用基于宏基因组组装的方法。然后，该团队通过识别影响其构成的要素并评估特定癌症类型的微生物群落来塑造转移性肿瘤微生物组。他们使用特征缺氧基因表达谱评估转移性癌症中缺氧程度，并进行基因组富集分析 (GSEA)。他们还研究了微生物群落是否会影响宿主免疫和TME。
研究人员调查了转移灶中革兰阴性细菌与Toll样受体 (TLR) 表达之间的关系，以及来自死亡或活跃细菌的脂多糖 (LPS) 在转移灶中TLR4信号传导中的主要作用。他们还研究了细菌构成与肿瘤基因表达之间的关系，以及特定细菌与免疫细胞之间的关系。
为了进一步了解转移性异质性的影响以及时间上的肿瘤内驻菌稳定性，该团队研究了来自173个不同个体的185对370个重复肿瘤标本。他们检查了肿瘤治疗前后免疫疗法、靶向疗法或激素疗法对细菌富集变化的影响。他们还研究了对免疫疗法反应性患者进行免疫疗法后细菌计数的减少情况，以及这些菌在治疗前对非应答患者中更普遍的情况。最后，他们在ICB单药治疗NSCLC患者队列中，研究了与免疫抑制药物缺乏反应相关的治疗前细菌群落。
结果
研究人员在全癌症转移灶队列中检测到肿瘤内驻细菌的DNA，并通过组装肿瘤源微生物DNA提供了物种级的基因组特征。细菌多样性与细胞和分子肿瘤免疫特征相关。在一个NSCLC队列中，高水平的弓形菌DNA暗示免疫疗法反应较差。研究人员发现了器官特异性微生物瞄准性、缺氧肿瘤中良性细菌富集、微生物多样性和肿瘤浸润性中性粒细胞之间的关系，以及弓形菌与肺癌对ICB治疗的耐药性之间的关系。
使用基于比对的技术和筛选属来消除技术污染和很少见的属，研究团队从3526个样本中编制了165个微生物属的目录，其中68%为兼性/厌氧菌，49%为革兰阴性厌氧菌。他们使用肿瘤源微生物序列构建了514个介于中等到几乎高质量的宏基因组组装基因组 (MAGs)。最常见的肿瘤类型是结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌和黑素瘤，而淋巴结、肝脏和肺脏是肿瘤样本最常见的转移部位。
根据癌症类型，以人类比对基因读数占据的比例来表达细菌衍生的读数量有所不同，肾脏和子宫恶性肿瘤的比例较高，而来自脑和脊髓的肿瘤负担较低。肾脏和结直肠转移灶的多样性最高，但头颈部转移性肿瘤显示了更为显著的微生物属。
肿瘤内驻的微生物群落与肿瘤生物学相关，LPS负荷与TLR4信号传导之间存在强烈相关性，但与革兰阳性脂肪酸 (LTA) 负荷没有相关性。多元Cox比例风险模型显示，考虑全基因组突变负荷，连续性弓形菌富集与更低的总生存率 (OS) 和无进展生存率 (PFS) 相关。使用全癌症数据集，研究人员根据与先前确定的标准相似的上四分位数相对丰度截断，将所有肿瘤分类为富含弓形菌或贫含弓形菌。富含弓形菌的肿瘤显示出细胞毒性、干扰素-gamma (IFN-γ) 和主要组织相容性复合体 (MHC-II) 基因表达谱显著降低。
该研究提供了转移性恶性肿瘤中肿瘤内驻微生物组的首个大规模全癌症图谱，研究了各个解剖部位、初始肿瘤类型和治疗反应（包括免疫疗法）的多样性。研究表明，转移性微生物组部分由厌氧菌组成，在治疗过程中可能会发生改变。研究还发现肿瘤内菌群与先天免疫感知途径的激活之间存在联系，表明肿瘤微环境通过直接识别细菌配体而发生改变。
期刊引用：
Battaglia等人，《细胞》，2024年，187，1-12，DOI：10.1016/j.cell.2024.03.021，https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00312-X
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