色瑞替尼(Ceritinib)的耐药性究竟是由什么造成的?

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药物排出转运蛋白之一的P-糖蛋白（ABCB1）过表达促进了针对ALK阳性NSCLC的二代ALK抑制剂赞可达(色瑞替尼)向癌细胞外的排出，引起色瑞替尼耐药性。

由日本癌研究会、有明医院、麻省总院癌症中心组成的研究团队发现，药物排出转运蛋白之一的P-糖蛋白（ABCB1）过表达促进了针对ALK阳性NSCLC的二代ALK抑制剂赞可达(塞瑞替尼)向癌细胞外的排出，引起色瑞替尼耐药性。

因此，对于耐药性的治疗，使用P-糖蛋白抑制剂和色瑞替尼的联合疗法或不会被P-糖蛋白排出的ALK抑制剂（alectinib或lorlatinib）是有效的。

该研究结果发表在2015年12月18日的EBioMedicine杂志上。背景&目的：ALK融合基因在非小细胞肺癌的发生率为3%-5%。对于ALK阳性NSCLC的治疗，现在有多种ALK抑制剂在临床上应用并被评估疗效。

一代ALK抑制剂克唑替尼被证实有效，二代alectinib和色瑞替尼对未服用过ALK抑制剂和经克唑替尼治疗的患者均有显著疗效。然而这些ALK抑制剂治疗后1年-数年内大多数病例可出现获得性耐药，是一个很严重的问题。目前，已知的ALK-TKI耐药机制有—在ALK激酶区域发生的多种继发性突变，EGFR或KIT介导的旁路激活，及很多未知机制。

P-糖蛋白（P-gp/ABCB1)是细胞膜上存在的ABC转运蛋白家族成员之一，以ATP为动力将以毒素为首的多种化合物排出细胞外。P-糖蛋白在小肠、血脑屏障、肝脏、肾脏高表达，在保护机体（组织）免受异物攻击方面起到重要作用。P-糖蛋白在肿瘤的过表达，使得以多西他赛为首的多种化疗药产生了耐药性。目前为止多数的研究集中在P-糖蛋白过表达作为化疗药物多重耐药机制之一，但近年来尚未明确P-糖蛋白在分子靶向药耐药机制上是否有重要作用。

结果：该项研究为了明确色瑞替尼的耐药机制，首先分析了患者源性细胞系是否存在ALK继发性耐药突变情况。结果没有发现癌相关基因的变异、扩增等基因异常，但发现色瑞替尼耐药性由P-糖蛋白过表达造成。

耐药后处理：

1、耐药后最好的方式就是重新做基因检测，然后根据不同的基因选择对应的靶向药。

2、 ALK阳性患者服用色瑞替尼可以更换服用阿雷替尼或克唑替尼或劳拉替尼或布吉他滨进行治疗；出现EGFR突变患者，可以服用厄洛替尼/阿法替尼/吉非替尼/奥希替尼进行治疗 。

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温馨提示：患者必须要做到合理科学用药，在专业医生或药师指导下用药，根据个体病情选择合适的治疗方案。