曲拉西利搭档戈沙妥珠单抗，晚期三阴乳癌不良反应立减！

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在2023年欧洲临床肿瘤学会乳腺癌(ESMO BC)年会上，一项II期单臂研究(NCT05113966)的初步结果显示，给予曲拉西利 (Cosela)后给予戈沙妥珠单抗(Trodelvy)，在重度经治、不可手术的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)患者中显示出早期疗效信号，并可能降低不良反应(AE)的发生率!

曲拉西利目前已在国内上市，但适应症并不是乳腺癌，而是在接受化疗的广泛期小细胞肺癌患者中预防性使用，以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率。它是一种高效、选择性、可逆的CDK4/6抑制剂，在化疗前预防性给药，可诱导骨髓造血干/祖细胞暂时停滞在细胞周期的G1期，减少暴露于化疗中的损伤。与细胞因子类药物不同，曲拉西利作用于骨髓抑制的源头，具有白细胞、红细胞、血小板3系的保护。

虽然ADC是当前抗癌治疗中的创新排头兵，集精准的靶向性、强大的抗肿瘤活性于一身。然而，ADC依然可能出现多种副作用，其中以血液学不良反应最常见，包括骨髓抑制引起的全血细胞减少、中性粒细胞减少症、血小板较少症等，严重的血液学不良反应可能会进一步增加出血和感染的风险。曲拉西利作为一款全系骨髓保护药物，可谓是ADC的最佳搭档强力竞争者了!

戈沙妥珠单抗的“华生”?

骨髓抑制明显减少，腹泻发生率降超50%!

2023 ESMO BC

ASCENT试验的先前数据显示，相对于单一化疗药物，戈沙妥珠单抗单药治疗在无脑转移的中重度预治疗转移性三阴性乳腺癌患者(n = 468)中提高了中位PFS，分别为5.6个月和1.7个月。两组的中位总生存期(OS)分别为12.1个月和6.7个月。在整体人群中，使用 ADC 实现的 ORR 为34.9%;在接受或未接受过 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的患者中，比例分别为28.4%和37.5%。值得注意的是，与单药化疗相比，戈沙妥珠单抗 的使用增加了中性粒细胞减少症、贫血、脱发和胃肠不良反应的发生率。

曲拉西利在ASCENT试验中表现出了具有临床意义的靶向效应，降低仅使用ADC时观察到的几种毒性发生率。为此，一项单臂、开放标签的II期研究旨在评估曲拉西利在不降低ADC疗效的情况下通过靶向效应增强抗肿瘤免疫和降低骨髓毒性的能力。

该试验纳入了年龄在18岁或以上，曾接受过2种或更多全身性治疗(其中至少1种为转移性治疗)，且患有激素受体阴性、HER2阴性不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的患者。其他关键的纳入标准包括根据RECIST v1.1标准测量可评估的疾病、ECOG评分为0或1，入组时无脑转移等。

所有研究参与者均接受240mg/m2静脉注射曲拉西利的剂量，然后在每个21天为周期的疗程第1天和第8天接受10mg/kg的戈沙妥珠单抗。治疗持续到疾病进展或无法耐受为止。患者从初始筛查开始每6周进行一次肿瘤评估，直到第36周。此后，评估每9周进行一次，直到疾病进展或需要进行进一步的抗癌治疗。该试验的主要终点是根据RECIST v1.1标准确定的PFS。关键次要终点包括ORR、CBR、DOR、OS、骨髓保护以及安全性和耐受性。

截至2023年4月3日的数据截止日期，该试验已招募30名患者，并已接受至少一剂任何研究药物。所有患者均为女性，中位年龄为56岁(范围30-75岁)。在ECOG疾病状况评分方面，66.7%的患者状态为0，33.3%的患者状态为1。大多数(93.3%)患者在筛查时已有转移性乳腺癌，剩余的6.7%患者患有局部晚期乳腺癌。在诊断时，83.3%的患者患有TNBC。

尽管研究方案不要求确定PD-L1和BRCA突变状态，但这些数据分别来自90%和76.7%的患者。其中，63.3%为PD-L1阳性，26.7%为PD-L1阴性。此外，56.7%的患者携带BRCA1/2突变，20%没有;10%的患者无可用数据。

值得注意的是，73.3%的患者曾经在PD-1或PD-L1药物治疗中出现疾病进展，并接受过2或3个先前的方案治疗。接受过3个以上抗癌治疗方案的患者所占的百分比为26.7%。

在中位随访时间为5.5个月(范围1-13)时，总体人群(n=30)的中位无进展生存期(PFS)为4.1个月(95%CI，1.6-7.3)。该方案还在可评估反应人群(n=28)中产生了25%的总缓解率(ORR)，其中全部为部分缓解(PR，n=7)。

在那些产生缓解的患者中，有7例经确认是PR，1例未经确认是PR，还有1例在初始进展性疾病(PD)后获得了PR。此外，46.4%的患者实现了SD，25%的患者出现了PD，有1例患者无法评估。使用这种方案的临床获益率(CBR)为32.1%，中位缓解持续时间(DOR)、为5.7个月(95%CI，4.0-无法评估[NE])。

在17名PD-L1阳性肿瘤患者中，双联方案的经确认ORR更高，为35.3%。所有6名应答者对治疗都有PR;35.3%和29.4%的患者分别达到了SD和PD，获得了47.1%的临床获益率(CBR)，中位DOR尚未达到(NR; 95% CI，4.0-无法评估[NE])。

76.7%的患者出现了与治疗相关的不良事件(TRAE)。至少有10%的患者出现了最常见的TRAE，包括疲劳(任何级别，46.7%; 3/4级别，0%)，脱发(33.3%; 0%)，恶心(30%; 3.3%)，腹泻(26.7%; 3.3%)，呕吐(16.7%; 3.3%)，食欲减退(16.7%; 0%)，头痛(16.7%; 0%)，便秘(13.3%; 0%)和腹痛(10%; 3.3%)。任何程度的血液学不良事件出现在43.3%的患者中;其中16.7%的副作用为3/4级。这些AE包括中性粒细胞减少症(30%; 13.3%)，白细胞减少症(23.3%; 13.3%)和贫血(10%; 0%)。

10%的患者出现了严重的TRAE，包括1例与戈沙妥珠单抗相关的发热性中性粒细胞减少症、腹泻、恶心和呕吐;1例与戈沙妥珠单抗相关的急性呼吸衰竭;以及1例因该联合用药而出现步态障碍的患者。十分之一的患者需要减少戈沙妥珠单抗剂量，46.7%的患者需要推迟用药，此外，16.7%的患者接受了生长因子治疗。

虽然在中位随访时间为5.5个月的情况下，完全确定曲拉西利联合戈沙妥珠单抗在这类患者中的疗效目前还为时过早，但当前数据显示，PD-L1阳性mTNBC患者的ORR相对于总体研究人群更高。且早期数据表明，在给予抗体-药物偶联物(ADC)之前给予曲拉西利的耐受性良好。该研究的总生存期(OS)等疗效数据有望于2024年第一季度得到结果，期待这对新颖的搭档为我们带来更多惊喜~

参考文献

2023 ESMO BC

1.https://www.onclive.com/view/trilaciclib-prior-to-sacituzumab-govitecan-shows-early-potential-in-metastatic-tnbc2.Seneviratne L, Harnden KK, Mardones M, et al. Trilaciclib combined with sacituzumab govitecan (SG) in metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC): Preliminary phase 2 results. Presented at: 2023 ESMO Breast Cancer Annual Congress; May 11-13, 2023; Berlin, Germany. Abstract 201P.3.New results from phase 2 trial confirm benefit of trilaciclib in reducing adverse events related to an antibody drug conjugate (ADC). News release. G1 Therapeutics. May 10, 2023. Accessed May 11, 2023. http://investor.g1therapeutics.com/news-releases/news-release-details/new-results-phase-2-trial-confirm-benefit-trilaciclib-reducing4.Bardia A, Hurvitz SA, Tolaney SM, et al. Sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer. N Engl J Med. 2021;384(16):1529-1541. doi:10.1056/NEJMoa2028485

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