创新CDK4/6抑制剂曲拉西利上市，全系护髓为SCLC化疗患者生命续力

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据报道，80%以上的化疗药物导致骨髓抑制[1]，而新型抗肿瘤药物如靶向、免疫药物亦可引起[2]，骨髓抑制以贫血、中性粒细胞减少或血小板减少为主，严重影响患者按时足量完成治疗，重度骨髓抑制还会导致严重的感染甚至死亡[3]。为此，预防骨髓抑制成为改善患者生存的重要课题之一。2023年2月19日，全系护髓，续力生命——科赛拉湘鄂皖上市会在长沙、武汉、合肥三地成功举办，会议汇聚肿瘤领域专家，探讨创新CDK4/6抑制剂曲拉西利(科赛拉)在小细胞肺癌(SCLC)应用的进展以及未来展望。会议期间，医学界有幸邀请到武汉大学人民医院宋启斌教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院袁响林教授、中南大学湘雅二医院肿瘤科胡春宏教授以及湖南省肿瘤医院胸部内二科邬麟教授围绕肺癌临床诊疗现状、骨髓抑制预防相应处理以及创新药问世对于临床的重大意义展开深度访谈，为创新药如何更好地应用于临床带来了不同角度的思考。

肺癌整体发病率死亡率高，SCLC预后更差

据我国国家癌症中心统计，我国每年有80万左右的肺癌新发病例。邬麟教授强调，目前在我国，肺癌在发病率和死亡率方面均位列首位，再具象一点，我国新发肿瘤当中约1/5是肺癌，超过1/4的肿瘤死亡病例来自肺癌。肺癌中80%~85%是非小细胞肺癌(NSCLC)，SCLC约占15%~20%，各地情况不一，但比例基本也在这个区间内。两种肺癌治疗方法和预后都不同，相比较而言SCLC的恶性程度更高，非常容易转移，预后更差，肺癌常被称为“头号杀手”。

宋启斌教授补充，湖北省肺癌发病率在十万分之五十左右，湖北省的肺癌发病率和死亡率也是第一位，目前湖北正在进行“323攻坚癌症防治行动”，也是希望在三年内将湖北省癌症总体五年生存率提高15%，而肺癌就是当务之急。

不同肺癌类型治疗手段不同，SCLC以化疗为主

肿瘤目前的治疗方法包括手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗以及中药治疗等等。袁响林教授提出，化疗在肿瘤治疗中依然不可或缺，因为作为系统治疗，对于一些全身性肿瘤如血液系统肿瘤等疗效显著甚至可以治愈。不同类别的肿瘤治疗方法不同，有的以化疗为主，有的以手术为主，有的则以放疗为主。

宋启斌教授分享，肺癌治疗主要有三种手段。针对早期肿瘤患者通常采用手术治疗。如果患者不耐受手术，比如有合并症、高龄，可采用微创治疗、消融、放疗或其他局部治疗方法。第三就是药物治疗，包括传统化疗、分子靶向治疗以及免疫治疗。一些探索性治疗对于某些患者也有疗效，如CAR-T治疗、中药治疗。不同方法的联合治疗策略目前也在持续探索，比如早期肺癌患者做完手术后还需要进行术后的巩固性治疗。

胡春宏教授指出，SCLC因为肿瘤细胞的起源具有特殊性，因此容易发生转移，哪怕把局部的肿瘤全部切掉，也无法遏制肿瘤发展，这种生物学特性决定了它的治疗方式。肿瘤治疗手段的选择要根据患者的分期(早期、晚期)、体质、健康状态进行综合评估，找到最适合患者治疗的方法。目前根据SCLC的肿瘤特性和治疗选择，则是以化疗为主。

邬麟教授结合临床经验说明，无论是SCLC和NSCLC，其实在发现时往往是晚期。肺癌的特点就是中晚期特别多，50%以上的NSCLC患者在诊断时已经到了晚期，NSCLC总体5年生存率约为26%，晚期患者则低于10%。SCLC预后更差，总体5年生存率只有7%左右，而广泛期SCLC 5年生存率可能不到4%，是一类预后非常差的肿瘤。SCLC是一类化疗敏感的肿瘤，目前基本上找不到合适的靶点，单用免疫治疗疗效也不佳，近两年也有免疫治疗与化疗联合方案推出，但化疗仍然是SCLC治疗的基石。

化疗引发的骨髓抑制可能致命，预防才是第一要务

宋启斌教授从机制方面探讨了化疗不良反应出现的原因：化疗药物通过静脉途径进入体内，化疗能够抑制增殖活跃的细胞，肿瘤细胞相对增殖速度快，因此会明显受到抑制，但人体正常组织也有增殖活跃的部分，如消化道的黏膜上皮，因此化疗会导致消化系统的不良反应，恶心、呕吐。另外，骨髓作为人体血液细胞的发源地，甚至可以比作“工厂”，产生具有保护功能的免疫细胞，如白细胞、淋巴细胞和巨噬细胞等，负责供养的红细胞以及防止血液细胞破裂出血的血小板。血液细胞的增殖速度也很快，因此化疗会导致骨髓抑制。骨髓抑制则白细胞生成减少，患者会可能会产生发热、感染、肺炎、泌尿系统感染，发生感染性休克甚至导致死亡。骨髓抑制也会导致红细胞降低，患者会出现缺氧、疲乏，也就是贫血的情况。骨髓抑制也会影响到血小板，出血风险升高，患者可能会内脏出血，甚至因颅内出血导致死亡。

袁响林教授提及，临床中，超过70%的化疗患者会出现不同程度的骨髓抑制，而不同程度的骨髓抑制发生比例不同，约30%~40%的患者会出现重度骨髓抑制，这一占比值得关注。另外，不同患者骨髓抑制的表现也不同，有些患者仅表现一两种症状，而有些患者则出现多种症状。

邬麟教授发出感慨，化疗导致的脱发、恶心呕吐等等，得到了公众、患者和患者家属的关注，但医生最关心的骨髓抑制可能因为症状不足够显著往往被患者忽略。这也是医生采用化疗之后的一大困扰，目前确实也有应对方案。比如白细胞下降的患者，注射重组人粒细胞刺激因子注射液(升白针)，刺激骨髓来造血。但临床中对于白细胞下降得很低，骨髓的造血功能很差的患者，往往不会有很好的效果，甚至连续几天依然处于低白细胞的状态。白细胞降低也可以采用长效的升白的药物，但是这些药物只能作用于白细胞，解决不了贫血、血小板减少的问题。针对血小板减少，可以使用血小板生长因子，贫血可以输血，可以采用红细胞生长因子，但这些药物需要分别使用，对于出现多种症状的患者则需要使用多种药物，对于患者额外增加了更多负担。临床亟需对于骨髓抑制更全面的预防性药物。

胡春宏教授结合临床体会指出，化疗引起的不良反应，慢慢也有了许多应对方式，但是这些应对措施依然无法满足所有患者。而且既往都是事后治疗，患者发生了白细胞下降，再去想办法把它升上来。而提前解决问题，也就是预防性治疗对于患者和医生都是更好的应对方案。

曲拉西利发挥机制优势，循证证据证实其骨髓“防弹衣”效果

正如前文提及，化疗可以杀死增殖活性高的细胞，肿瘤细胞相比正常细胞增殖速度更快，因此化疗具有显著的抗肿瘤作用，但杀死肿瘤细胞的同时也可能会抑制同样增殖速度快的骨髓细胞，发生骨髓抑制。袁响林教授简要说明，骨髓干细胞在分化增殖的过程中需要CDK4/6，如果抑制该通路，就相当于让骨髓干细胞处于相对静止状态，增殖速度降低，从而减少化疗对骨髓干细胞的损伤，相对来说骨髓就会受到保护。曲拉西利作为一种创新CDK4/6抑制剂，如果在化疗开始前使用，提前进入血液循环就可以减缓骨髓干细胞的分化速度，而化疗药物进入体内后，就可以更明确地杀灭肿瘤细胞，而不会伤害减缓分化速度的骨髓干细胞，从而有效保护骨髓干细胞。

宋启斌教授提及，曲拉西利本身是一种细胞周期的抑制剂，是可逆的CDK4/6抑制剂，有效抑制骨髓干细胞的生长，同时由于选择性差异，对于肿瘤细胞独特的代谢和增殖不会造成影响，已经有证据可以证明。首先国际上开展了三项临床研究，研究表明曲拉西利可以显著地改善患者的化疗体验，减少了一些红细胞降低会引发的症状，如头晕、心慌、没胃口、疲劳等等，也有效降低了患者对于化疗的抵触情绪。其次，使用曲拉西利的患者只有11.4%出现4级的中性粒细胞下降，而对照组有52.9%的患者发生了4级中性粒细胞下降。第三，对照组中31.9%的患者出现3/4级贫血，但使用曲拉西利后这个数字降低到20.3%。第四，对于接受1线化疗的患者，使用曲拉西利组未出现3/4级血小板减少症，而对照组3级和4级的发生率分别为15.1%和13.2%[4]。我国也开展了一项III期临床研究，样本量更大，研究结果显示，曲拉西利显著缩短中性粒细胞减少持续的时间(2天vs. 0天)，显著降低中性粒细胞的发生率(9.8%vs.47.6%)，而3/4级以上的血液毒性发生率，曲拉西利组为29%，而对照组是42%。以上结果均提示，曲拉西利能够有效改善化疗患者的骨髓抑制情况。

曲拉西利全系护髓，为化疗患者保驾护航

邬麟教授认为曲拉西利的问世具有突破性意义，因为一种药物覆盖全系骨髓细胞，既能管白细胞，又能管红细胞、血小板。从作用机制来看，相当于给骨髓细胞穿了一套“防弹衣”，当化疗开始大面积无差别杀伤，穿了“防弹衣”的骨髓细胞则避免受伤，等这些“枪林弹雨”过去，穿了“防弹衣”的骨髓细胞又能够正常进入细胞周期去分裂、更新换代。因此，曲拉西利使用后，化疗相关的白细胞下降、贫血或血小板下降的发生率均大大降低。曲拉西利大幅降低了患者重度骨髓抑制的风险，有力保护患者安全度过化疗期，具有非常重要的意义。

袁响林教授同样认可了曲拉西利进入临床的重大意义。尽管现在只是在SCLC上得到了证据，但临床接受化疗的很多患者因为骨髓抑制的危害，一方面可能会产生并发症，影响生活质量，另一方面发生白细胞、红细胞降低，影响治疗的效果，这两方面共同作用造成患者很大的疾病负担。目前临床上只是针对每一种细胞有对应的药物，针对白细胞降低的药物相对比较成熟，前一个疗程发生降低，后一个疗程可以预防，针对血小板降低和红细胞降低的药物目前使用效果不理想，用药时间延长也很难升红细胞数、升血小板数。曲拉西利出现了之后，展现出全系骨髓的保护作用，极大地减少化疗患者因为骨髓抑制相关不良反应产生的疾病负担。

胡春宏教授则从另一个角度指出了曲拉西利的积极作用，既往出现骨髓抑制这类的不良反应，医生采用的对策就是降低化疗的剂量、强度，但化疗强度降低就会影响抗肿瘤的效果，因此，曲拉西利也有可能会提高病人的疗效，因为不需要降低化疗强度了。同时，因为更好的抗肿瘤效果，提升了患者对于治疗的依从性以及医生的信赖度，也是改善预后，延长高质量生存的有效方式。目前根据我们观察，在曲拉西利问世之前，一半以上的化疗患者会发生明显的白细胞降低，曲拉西利用药之后这个数字降到了10%左右，提示40%的患者可以从曲拉西利的治疗中获益，保证化疗的按时完成，这就意味着患者可能会进一步延长生存，当然，具体的情况还需要我们几年的持续观察和随访。

曲拉西利有望持续开拓，未来可期

关于曲拉西利的未来探索，四位专家予以广泛思考。宋启斌教授认为曲拉西利作为一种细胞周期抑制剂，能不能抑制肿瘤细胞，或者抑制哪些类型的肿瘤，会不会抑制人体正常的细胞周期，未来仍需要开展更多的研究，目前在SCLC上证实了对于化疗产生骨髓抑制的明确作用，且并未影响化疗的效果。未来对于不同的肿瘤类型还需要更多探索以及证据支持。

袁响林教授提出，曲拉西利是保护骨髓的有效方法，目前仅获批了SCLC的适应症，但从机制方面看，应该是只要是接受化疗的患者都有可能从中获益，特别是血液型肿瘤、淋巴瘤、生殖细胞肿瘤、胃肠道肿瘤等等这些常见的肿瘤，目前大部分患者也在接受化疗，当然每种疾病的应用都需要经过临床研究证实，证实一个应用一个，也期望未来能够有更多化疗患者从中获益。

邬麟教授期望，曲拉西利这种非常独特的药物，在未来能够在基层医院和真实世界做更多的观察，让药物惠及更多的患者。目前患者对于骨髓抑制的了解不多，也不太关心骨髓抑制，我们还要做好宣教，让患者了解化疗以后会产生什么样的毒副反应，告诉他骨髓抑制相关的不良反应可能是致命的，以及既往治疗是被动的，哪种血细胞出现了下降，就对应进行用药处理，如今有了主动防御的手段，可以不需要等到并发症出现增加身体和经济的负担了。

胡春宏教授指出，每种新产品从实验室到临床研究，再到临床使用，都是一个漫长的过程。曲拉西利经历了这样的过程，其保护性作用也在SCLC化疗患者中已经得到了验证。但SCLC患者规模不大，能够从中获益的患者数量有限，因此希望下一步的研究可以拓展到更多的瘤种上，将获益人群规模进一步拓展。另外，寻找能够从曲拉西利中获益最多的优势人群也十分关键，哪些病人是需要重点保护的，这是临床需要解决的问题，比如体质、女性、高龄患者、某些特殊肿瘤是需要重点保护的，能够在恰当的时机给予治疗从而有效提升获益。最后，骨髓保护只是一种手段，我们的目的还是延长患者生存期，因此未来我们也希望能够观察到，甚至是获得相应数据，曲拉西利对于改善患者长期生存的明确效果。因为已经证实了骨髓保护的明确作用，更多患者可以安全地接受化疗，最后的结果可能对长期生存有积极影响，但这个结果需要研究去发现和证明。

参考文献

[1] 范奎，等. 放化疗所致骨髓抑制的研究进展. 中华中医药杂志.2017.32(1):210-214.

[2] 中国临床肿瘤学会(CSCO)中西医结合专家委员会. 抗肿瘤药物引起骨髓抑制中西医结合诊治专家共识. 临床肿瘤学杂志. 2021.26(11): 1020-1027.

[3] Wiesen AR，et al. Equilibration of hemoglobin concentration after transfusion in medical inpatients not actively bleeding. Ann Int Med. 1994.121(4):230-278.

[4] Davey Daniel，et al. Trilaciclib prior to chemotherapy and atezolizumab in patients with newly diagnosed extensive‐stage small cell lung cancer: A multicentre, randomised, double‐blind, placebo‐controlled Phase II trial. Int J Cancer. 2020 Dec 21;148(10):2557-2570

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