马吉妥昔单抗治疗ERBB2阳性晚期乳腺癌的效果怎样？

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研究证实以ERBB2(HER2)为靶点的的单克隆抗体联合化疗可改善ERBB2阳性晚期乳腺癌(ABC)患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。大多数ERBB2阳性的ABC患者经过多线治疗后仍无法治愈。玛格妥昔单抗(margetuximab-cmkb)是Fc工程化的单克隆抗体，靶向HER2癌蛋白。HER2由乳腺、胃食管和其他实体瘤中的肿瘤细胞表达。与曲妥珠单抗相似，margetuximab-cmkb抑制肿瘤细胞增殖，减少HER2细胞外结构域的脱落并介导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。然而，通过MacroGenics的Fc优化技术，margetuximab-cmkb可增强免疫系统的参与。在体外，margetuximab-cmkb修饰的Fc区增加了与激活性Fc受体FCGR3A(CD16A)的结合并降低了与抑制剂Fc受体FCGR2B(CD32B)的结合。这些变化导致更大的体外ADCC和NK细胞活化。体外数据的临床意义尚不清楚。

马吉妥昔单抗是一种嵌合的、Fc工程化的、免疫激活的抗ERBB2免疫球蛋白G1(IgG1)单克隆抗体，与曲妥珠单抗具有相似的抗原特异性和Fc非依赖性抗增殖作用。玛格妥昔单抗在曲妥珠单抗的基础上对Fc结构域进行了改造，增强了对激活性Fcγ受体(FcγR)CD16A(FcγRIIIa)的亲和力，降低了对抑制性FcγR受体CD32B(FcγRIIb)的亲和力。因此，马吉妥昔单抗激发抗ERBB2的活性强于曲妥珠单抗。

一项评估马吉妥昔单抗单药治疗ERBB2阳性ABC患者的I期临床研究证实了其安全性。本研究旨在比较马吉妥昔单抗联合化疗与曲妥珠单抗联合化疗在ERBB2阳性经治ABC患者中的疗效和安全性。

本研究为多中心，随机，对照的III期临床研究。纳入了536例经治ERBB2阳性ABC患者。按1:1随机分配至马吉妥昔单抗联合化疗组(266例)和曲妥珠单抗联合化疗组(270例)。用药剂量分别为马吉妥昔单抗15mg/kg，曲妥珠单抗6mg/kg。主要研究终点是通过盲法分析的PFS以及OS，次要研究终点包括研究者评估的PFS以及盲法分析的客观缓解率(ORR)。ORR(研究者评估)：马吉妥昔单抗组的ORR优于曲妥珠单抗组(25%vs 14%)。

安全性：马吉妥昔单抗治疗组输注相关不良反应发生率高于曲妥珠单抗治疗组(13.3%vs 3.4%)，其他不良反应发生率相当。本研究结果显示，与曲妥珠单抗联合化疗相比，马吉妥昔单抗联合化疗可以提高经治(2种或以上抗ERBB2疗法)ABC患者的mPFS，mOS和ORR，安全性较好。

马吉妥昔单抗是乳腺癌患者新选择?

马吉妥昔单抗之所以是乳腺癌患者新选择，其根本原因是其作用机制具有针对性。玛格妥昔单抗与人表皮生长因子受体2蛋白(HER2)的细胞外结构域结合。在与靶点为HER2的肿瘤细胞进行结合后，会有效抑制肿瘤细胞增殖，减少HER2细胞外结构域的脱落并介导抗体依赖性细胞细胞毒性(ADCC)。

该研究入组了536名患者，按1：1的比例随机分配，每三周一次接受以15 mg/kg静脉注射马吉妥昔单抗(n=266)或以6 mg/kg(或8 mg/kg作为初始负荷剂量)静脉注射曲妥珠单抗(n=270)每三周一次，与标准剂量的四种化疗药物(卡培他滨、艾瑞布林、吉西他滨或长春瑞滨)之一联合使用。在出现265个PFS事件之后进行了PFS分析。该研究的主要终点是依次评估独立影像评估的PFS，然后进行OS分析。其他关键的次要终点包括由研究者评估的PFS、ORR和反应持续时间。第三终点包括由研究者评估的ORR和安全性。

结果显示，研究达到无进展生存期(PFS)主要终点：与曲妥珠单抗 化疗组相比，马吉妥昔单抗联合化疗组疾病进展或死亡风险显著降低24%(中位PFS：5.8个月vs 4.9个月;HR=0.76;95%CI:0.59-0.98;p=0.033)。

该研究入组的患者中，约85%携带CD16A(FcγRIIIa)158F等位基因，该等位基因与曲妥珠单抗和其他抗体疗法的临床反应降低相关。在这一预先指定的探索性亚组中，与曲妥珠单抗 化疗组相比，马吉妥昔单抗联合化疗组疾病进展或死亡风险降低32%(中位PFS：6.9个月vs 5.1个月;HR=0.68;95%CI:0.52-0.90;p=0.005)。次要终点总缓解率(ORR)方面，马吉妥昔单抗联合化疗组为22%(95%CI:17.3-27.7%)，曲妥珠单抗 化疗组为16%(95%CI:11.8-21.0%)。

在体外，马吉妥昔单抗的修饰Fc区域增加与激活Fc受体FCGR3A(CD16A)的结合并减少与抑制性Fc受体FCGR2B(CD32B)的结合。这些变化导致更大的体外ADCC和NK细胞活化。通过药物作用，马吉妥昔单抗有效抑制了HER2阳性乳腺癌患者的肿瘤增殖。作用机制证明了玛格妥昔单抗是一款具有针对性的好药，但是在现实临床中，有诸多不可控的因素，想要证明玛格妥昔单抗疗效，需要更专业的临床数据。

相关医疗机构对该药物展开临床试验，实验组共536名患者，随机分成数量相同的两组，接受每3周一次静脉输注15mg/kg剂量马吉妥昔单抗(n=266)或每3周一次静脉输注6mg/kg(或8mg/kg的负荷剂量)曲妥珠单抗(n=270)，同时接受4种化疗药物中的一种(卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、长春瑞滨，剂量按标准剂量)治疗。研究数据表明，研究达到无进展生存期(PFS)主要终点：与曲妥珠单抗 化疗组相比，玛格妥昔单抗联合化疗组疾病进展或死亡风险显著降低24%。实打实的数据证明，玛格妥昔单抗有效抑制疾病进展，显著降低患者死亡风险。

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温馨提示：患者必须要做到合理科学用药，在专业医生或药师指导下用药，根据个体病情选择合适的治疗方案。