中国首个高选择性PI3Kδ抑制剂林普利塞获批上市，价格22800元/盒！

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前言

2022年11月9日，中国首个上市的全新一代高选择性PI3Kδ抑制剂林普利塞(商品名：因他瑞®)正式获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准，用于治疗既往接受过至少两种全身系统治疗的复发或难治性(R/R)滤泡性淋巴瘤(FL)患者。

林普利塞是由璎黎药业研发，恒瑞医药负责商业推广的1类创新药。它荣获美国FDA授予的治疗滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤(CLL/SLL)和T细胞淋巴瘤(T-cell lymphoma，TCL)三项孤儿药资质认定。同时，林普利塞在2020年9月获得国家药品监督管理局(NMPA)颁发的用于治疗R/R FL的突破性疗法认定。通过优先审评通道获批并成为中国首个由民族药企自主研发的高选择性PI3Kδ抑制剂，有望弥补三线R/R FL没有标准治疗方案的空白。

复发难治，亟需新药，非霍奇金淋巴瘤临床需求尚未满足

虽然非霍奇金淋巴瘤(NHL)是一类治愈度相对较高的癌症，但其转移性和复发性依旧给临床带来严峻的挑战。其中，滤泡性淋巴瘤(FL)是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，在所有的NHL中大约占22%，目前发病率呈增长的趋势。近年来，随着多种新疗法的问世，虽然使FL患者的生存得到改善，但仍无法实现治愈，早期复发的FL患者目前暂无标准治疗方案，且生存期显著缩短。在标准放/化疗、免疫治疗后，10年内有49%的患者出现复发、进展或死亡。因此，对于复发难治的FL患者来说，亟需新药和新疗法的开发与应用。

攻坚克难，筚路蓝缕，PI3K抑制剂的研发之路开启

1985年，来自美国哈佛大学的M Whitman和L Cantley等人在《自然》期刊发表了文章[1]，初次报道一种新型磷脂酰肌醇激酶;1988年，M Whitman和L Cantley团队再次在《自然》期刊撰文[2]，将该新型激酶定义为磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K)，自此正式开启PI3K信号通路药物的研发之路。

研究证实PI3K信号通路在肿瘤的发生和发展中通过多种不同的方式被激活过度表达，介导多种恶性肿瘤的发生，如血液肿瘤及实体瘤等[3]。其中，PI3Kδ可通过影响B细胞生存及肿瘤微环境，介导大部分非霍奇金淋巴瘤的发生和进展。而抑制PI3K信号通路，可导致肿瘤细胞周期循环受阻、阻碍肿瘤细胞增殖，达到抗肿瘤效果[4]。作为中国首个由民族药企自主研发的全新一代高选择性PI3Kδ抑制剂，林普利塞引入吗啉基等基团，增强了结合特异性，从而能够更好地抑制PI3Kδ活性，安全性更高。研究证实，林普利塞对PI3Kδ选择性高，较其他3种PI3K亚型选择倍数均大于30，降低了因抑制其他亚基而容易出现的高血糖、高血压及贫血等不良反应，具有更好的安全性[5]。林普利塞不但可以通过降低中间信号分子AKT磷酸化水平、诱导肿瘤凋亡，而且可以调节免疫微环境，双重作用机制共同发挥抗肿瘤效果。

高效缓解、安全可控，林普利塞将为非霍奇金淋巴瘤患者提供新希望

随着对该病分子机制认识的深入，针对不同分子机制的新药及新疗法不断涌现，靶向治疗、免疫治疗及小分子药物的出现改变了侵袭性淋巴瘤的治疗模式，给复发难治患者带来了更多的治疗选择。细胞治疗、免疫疗法以及靶向治疗极大提高了患者的预后。

迄今为止，已有多个PI3K抑制剂被应用于NHL的临床研究在开展中。作为全新一代高选择性PI3Kδ抑制剂，在2022 EHA会议上公布的林普利塞治疗复发/难治性(R/R)FL的Ⅱ期注册临床研究数据显示[6]，林普利塞治疗R/R FL患者客观缓解率(ORR)达79.8%，中位无进展生存期(mPFS)为13.4个月，6个月和12个月OS率分别达到97.6% 和91.4%;同时，林普利塞还显示出良好的安全性，不良反应大多数为1级或2级(83.9%)，最常见的≥3级治疗相关血液学毒性(>5%)均为化疗常规血液学毒性，而常见的胃肠道不良反应和特别关注的肝毒性等发生率均低于同靶点药物文献报道。我们相信林普利塞有望为R/R FL患者带来更好的疾病缓解、更长的生存。

证据广泛、前景广阔，林普利塞有望惠及更多患者

林普利塞在其它淋巴瘤亚型中的研究中也显示了非常可观的治疗效果。林普利塞治疗R/R PTCL Ib期临床研究结果显示，总缓解率(ORR)达到61.0%，疾病控制率达90.0%，中位无进展生存期(mPFS)为10.3个月。同时，整体安全性可控，肺部感染或严重的间质性肺病的发生率很低。林普利塞与现有挽救治疗方案Gemox联合治疗复发难治DLBCL Ib/II 期研究显示[7]，总缓解率(ORR)达60%，疾病控制率(DCR)为71%，mPFS为193天(截至 2021 年 7月22日)。

林普利塞作为全新一代的高选择性PI3Kδ抑制剂，显示出了非常好的疗效和可控的安全性，同时口服一天一次，服用方便，将为复发难治非霍奇金淋巴瘤患者带来更优质的治疗选择。未来通过与不同药物联合的探索，有望进一步提高疗效，使更多患者获得缓解并延长生存，增加治愈的希望。

参考文献：

1. Whitman M, Kaplan D, Schaffhausen B, et al. Association of phosphatidylinositol kinase activity with polyoma middle-T competent for transformation. Nature. 1985; 315, 239–242.

2. Whitman M, et al. Type I phosphatidylinositol kinase makes a novel inositol phospholipid,phosphatidylinositol-3-phosphate.Nature.1988Apr14;332(6165):644-6.

3. Bart Vanhaesebroeck, et al. PI3K signalling : the path to discovery and understanding. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2012;13(3), 195–203.

4. Kong D, et al. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors: promising drug candidates for cancer therapy. Cancer science. 2008; 99(9), 1734–1740.

5. Mishra R, et al. PI3K Inhibitors in Cancer: Clinical Implications and Adverse Effects. International journal of molecular sciences, 2021;22(7), 3464.

6. Tingyu Wang, et al. A Phase Ⅱ Study Of A Selective PI3Kδ Inhibitor YY-20394 In Patients With Relapsed Or Refractory Follicular Lymphoma.2022 EHA Abstract EP792.

7. Zhiming Li, et al. Single-Arm Phase 1b/2 Trial of the PI3Kδ Inhibitor Linperlisib Combining with Gemox in Relapsed and/or Refractory Diffuse Large B Cell Lymphoma.Blood. Volume 138, Supplement 1, 23 November 2021, Page 2483.

商品名：因他瑞®

通用名：林普利塞

规格：120粒/20mg/盒

适应症：用于治疗既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治(R/R)滤泡性淋巴瘤(FL)成人患者。

药融圈监测：零售价格为，22800元人民币

目前，林普利塞已纳入粤港澳大湾区的惠民保目录，其他城市正在积极申请中

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温馨提示：患者必须要做到合理科学用药，在专业医生或药师指导下用药，根据个体病情选择合适的治疗方案。