卡马替尼“一马当先”打开肺癌METex14跳突治疗新格局

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MET突变发生率低但预后较差，靶向治疗带来全新希望

间质-上皮细胞转化因子(mesenchymal-epithelial transition factor, MET)是一类重要的癌症驱动基因及治疗靶点。MET的突变有多种形式，包括MET扩增、MET免疫组化表达等，其中以14号外显子跳跃突变(即METex14)最受关注，其总体发生率约占所有非小细胞肺癌(NSCLC)发病的3%~4%[1]。

METex14突变型患者的预后较没有MET突变的患者更差，在没有靶向治疗的时代，唯一的选择就是化疗，疗效不佳，一线治疗客观缓解率(ORR)仅为26.4%，无进展生存期(PFS)约8.5个月，二线ORR仅6.8%[2]，临床上遇到这类患者是非常棘手的。克唑替尼是首个得到NCCN临床实践指南推荐的针对MET靶点的靶向治疗药物，但仅能达到32%的ORR及7.3个月的PFS，对晚期METex14突变型患者的疗效难以令人满意[3]。后续随着更具针对性的卡马替尼、Tepotinib，Savolitinib相继上市，METex14突变型患者迎来了新的希望。

卡马替尼高效精准抑制METex14，临床研究中取得优异疗效

卡马替尼是一类口服，高选择性和特异性的Ib类c-MET抑制剂。卡马替尼具有更优的IC50，在体外试验中针对c-MET靶点相对于其他MET抑制剂展示出更强抑制活性，是克唑替尼的30倍，Tepotinib的5倍[4-7]。此外，卡马替尼也具有良好的血脑屏障透过性，可有效抵达颅内，抑制脑转移病灶的形成或进展[8,9]。

卡马替尼全球多中心注册临床研究GEOMETRY mono-1包含9个试验组，探索了卡马替尼对于METex14跳突及MET扩增的疗效和安全性。其中队列5b和队列7相互验证卡马替尼对于METex14跳突NSCLC患者在一线疗效及安全性[10]。结果显示， 卡马替尼一线治疗的ORR可达68.3%，mPFS达到12.5个月，超过一年，mOS也达到了25.5个月，在MET抑制剂中可以说是独占鳌头。队列4和队列6相互验证发现即使是二线ORR也达到44%，中位持续缓解时间(mDoR)达到了9.7个月，mPFS则是5.5个月，mOS未到达。基于卡马替尼优异的疗效和稳定的临床数据相互验证，2022年8月FDA将加速批准升级为常规批准，卡马替尼成为唯一一款获得FDA常规批准的METex14跳突抑制剂。卡马替尼进一步的Biomarker探索显示，卡马替尼对病灶的缓解深度和持续时间都不受MET突变/扩增类型影响[11]，即将召开的2022 ESMO大会上也将进一步发布卡马替尼Mono-1研究的biomarker分析结果。2022年WCLC上公布的一项大样本量的真实世界研究RECAP,再次佐证了卡马替尼的优异疗效与安全性，结果显示卡马替尼的一线应用ORR可达68%，mPFS达到10.6个月，3级及以上不良反应主要为外周水肿(13%)、肌酐升高(4%)及肝酶升高(3%)，整体安全可控[12]。接下来的2022 ESMO大会上也将公布多个卡马替尼真实世界数据，期待更多样本量的积累和验证。

针对脑转移，卡马替尼同样具有令人惊艳的疗效。在GEOMETRY mono-1研究中13例脑部病灶可评价的患者中，7例患者在首次评价时即出现颅内应答，其中4例患者的所有脑部病变完全消退，最终总计12例患者的颅内病灶都得到了控制(92.3%)[13]。2022年ASCO上公布的一项真实世界研究显示，卡马替尼组全队列颅内疾病控制率(iDCR)达到了96.4%，再次验证了卡马替尼的优秀颅内疗效[14]。

卡马替尼大陆虽未上市但多渠道可及，为患者带来福音

赵军教授：卡马替尼是曾获美国FDA突破性疗法认证、孤儿药、加速审批及优先审评认定，在2020年5月获FDA加速批准上市，且在2022年8月获得FDA正式批准，成为目前唯一一个获FDA常规批准的MET抑制剂。除了卡马替尼外，Tepotinib也曾得到FDA加速批准，并与卡马替尼一样在日本及中国香港获批上市，而Savolitinib则在2021年6月在中国大陆获批用于化疗不耐受或进展的METex14跳突患者。

目前，在最新版《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(2022.v3)》中，卡马替尼获得了一线推荐优选(Preferred)，而在中国国内的《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南(2022)》中，虽然卡马替尼与Tepotinib尚未在大陆获批上市，但也得到了一线治疗的III级推荐[15,16]。加速审批说明小样本的数据有令人惊艳的效果，常规审批则是基于充足的临床证据之上，从加速审批到常规审批，说明药物在疗效和安全性上都得到了大样本的论证，我们临床上使用也会更有信心。

得益于海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区的建立，多种大陆尚未获批的特药在此变得可及，其中就包括卡马替尼，此外，由于《粤港澳大湾区药品医疗器械监管创新发展工作方案》在2020年得到批准，已经在中国香港上市的卡马替尼同样大陆获得进口同意，相信随着越来越多特药先行区的建立及卡马替尼国内临床研究的推进，药物的可及性也将逐步提高，使得更多中国大陆的METex14突变型患者有机会享受到创新性的高效靶向药物。

卡马替尼疗效惊艳令人鼓舞，国内上市将为更多患者带来希望

METex14跳突NSCLC是一类较为少见但是预后较差的分型，虽然突变率仅为3%-4%，但是我国每年新发肺癌患者超过80万，因此存在大量的METex14跳突肺癌患者亟待有效治疗。既往无论依靠化疗，免疫还是已有Ia类TKI的治疗，疗效都不太让人满意，直到更精准的Ib类抑制剂卡马替尼等药物出现，这些患者的生存将迎来转机。

从临床研究结果看来，虽然不能直接对比，但是卡马替尼的疗效和安全性对比Tepotinib、Savolitinib等靶向药物更为突出，GEOMETRY mono-1研究中得到了68.3%的ORR和96%的DCR，患者生存达2年以上，而且安全性较为可控，这都是非常令人惊艳的数据，也是靶向治疗应该带给患者的获益，也是我们临床工作者所追求的。

另一方面，除了METex14突变外，其实还有MET扩增，或者与EGFR的共突变等，这就为患者的治疗带来更多挑战，而卡马替尼针对MET扩增同样获得了NCCN指南推荐，与EGFR-TKI的联合用药也在临床研究中显示了较好的效果，可以说也具有持续攻克更多“MET城池”的潜力，未来或许在更前期患者的新辅助治疗、辅助治疗中也可获得应用，例如卡马替尼的Geometry- N研究正在探索围术期应用。

其实除卡马替尼外，还有一些针对MET靶点的治疗方案在取得进步，除了前面提到的Tepotinib、Savolitinib外，新型ADC类药物Teliso-V、多靶点抑制剂TPX-0022也值得期待，此外，靶向治疗后如果继发耐药突变该如何应对，相应的探索也在进行中，我们的最终目的还是希望患者能从持续的靶向治疗中长久获益，延长生存时间，提高生活质量。

靶向药卡马替尼价格是多少。2020年5月6日卡马替尼经美国FDA获批上市，2022年3月,卡马替尼被纳入粤港澳大湾区内地临床急需药品第二批目录，目前中国香港已经上市，中国其他地区还未上市。卡马替尼上市时间短，国内紧缺，购买困难。国外分为原研药和仿制药，价格有很大差距，老挝元素制药制造的仿制药，规格为200mg*60粒/盒，价格约为6900人民币，NOVARTIS诺华制造的原研药，规格为200mg*60粒/盒，价格约为35000人民币。

卡马替尼每次吃多少粒?

马替尼的推荐剂量为每日两次，口服400mg，如果是200mg*56片/瓶的规格，则需要服用两粒，饭前或饭后服用均可。

患者需要整片吞服卡马替尼，不可掰开、压碎或咀嚼片剂。如果患者漏服或呕吐一次，不需要补服，而是应在计划时间服用下一剂量。

卡马替尼正确的用法用量400毫克/次，每日两次，可以用于治疗非小细胞肺癌的成人。服用卡马替尼时将药片整个吞下，禁止打碎、压碎或者咀嚼。如果漏服或呕吐，不要补服，在预定时间服用下一剂。

卡马替尼需要剂量调整时，第一次剂量减少:300毫克，每日2次口服;第二次剂量减少:300毫克，每日2次口服;无法耐受每日2次口服200 mg的患者应永久停用该药。患者不要随意增加剂量或使用这种药物频繁超过规定的时间。因为剂量的更改可能会影响到副作用和治疗效果。

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温馨提示：患者必须要做到合理科学用药，在专业医生或药师指导下用药，根据个体病情选择合适的治疗方案。