仅6.5个月!伏美替尼一线治疗晚期NSCLC适应症加速获批

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突破、突破再突破!“中国造”三代EGFR-TKI挑战奥希替尼

今年6 月 30 日，中国国家药监局(NMPA)官网公示，甲磺酸伏美替尼(商品名：艾弗沙®)获批单药一线治疗具有表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失(19DEL)或外显子21(L858R)置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。

2021年12月国家药品监督管理局受理艾弗沙®一线治疗适应症申请，纳入突破性治疗品种，并给与优先审评资格。因此，该适应症从申请递交至获批用时仅6.5个月， 比2018年8月国内首个获批一线治疗的三代EGFR-TKI奥希替尼申请用时的10个月快了近4个月。

疗效优异 PFS突破20个月

此次艾弗沙®适应症获批是基于一项全国多中心、随机对照、双盲的III期注册临床研究(FURLONG)结果。今年3月，欧洲肺癌大会公布了FURLONG研究结果[1]，今年6月2日，FURLONG研究全文发表在顶级期刊《柳叶刀·呼吸医学杂志》[2]。

FURLONG研究结果显示，伏美替尼治疗组的由独立影像学评审委员会(IRC)评估的无进展生存期(PFS)为20.8(17.8-23.5)个月，相比吉非替尼组(11.1[9.7-12.5] 个月)，取得了具有统计学意义和临床意义的改善(HR 0.44 [95%CI 0.34-0.58]，p<0.0001)，降低疾病进展或死亡风险56%。

FURLONG 研究：IRC 评估的 PFS

FURLONG研究的数据结果与已公布的三代EGFR-TKI类药物一线治疗晚期NSCLC的研究结果基本一致，而且首次让三代EGFR-TKI一线治疗晚期NSCLC的中位PFS突破20个月。

伏美替尼治疗中国EGFR敏感突变NSCLC疗效不逊于奥希替尼， PFS突破20个月2、3、4、5

今年美国临床肿瘤学大会(ASCO)公布了FURLONG研究中基线伴有中枢神经系统(CNS)转移人群的数据分析[6]。在伏美替尼和吉非替尼治疗组的CNS全分析集 (cFAS) 人群中，中位CNS PFS分别为20.8个月和9.8个月(HR 0.40 [95%CI 0.23-0.71], p=0.0011)，CNS疾病进展或死亡风险降低60%。

FURLONG: IRC 评估的cFAS人群的CNS PFS

安全性更优 耐受剂量窗宽

在FURLONG研究中， 伏美替尼治疗组最常见不良反应为谷丙转氨酶升高(28%)，腹泻(25%)，谷草转氨酶升高(25%)，皮疹(17%)，但发生率均低于对照组，对照组的不良反应发生率分别为 54%、36%、49%、39%[2]。

伏美替尼治疗组的中位药物暴露时间(18.3个月)比对照组(11.2个月)更长，但伏美替尼治疗组≥3级不良反应发生率却低于对照组(11%对比18%)。相比其它三代EGFR-TKI，伏美替尼对敏感突变EGFR的高度选择性显然带来了更优的研究结果。

伏美替尼≥3级不良反应发生率相对较低，为11%2、3、4、5

在伏美替尼Ⅰ期剂量爬坡研究中，从20mg到240mg剂量，均未观察到DLT(剂量限制性毒性)，也未达到MTD(最大耐受剂量)。

伏美替尼Ⅰ期剂量爬坡研究7

伏美替尼具有较宽的安全剂量窗与伏美替尼及其主要代谢产物(AST5902)针对各类突变EGFR的抑制作用具有高度选择性密切相关。

比如，伏美替尼及AST5902抑制野生型EGFR(EGFR WT)的IC50是抑制EGFR敏感突变的100倍以上。这种高度选择性奠定了伏美替尼临床应用的安全性基础，无论是针对EGFR敏感突变，还是EGFR T790M突变或Ex20ins突变NSCLC。

伏美替尼及其代谢产物抑制各类突变EGFR具有高度选择性

对比三个三代EGFR-TKI一线治疗EGFR敏感突变NSCLC的安全性数据，不难发现三个药物的不良反应谱不尽相同。

三个三代EGFR-TKI的不良反应谱不尽相同2、3、4、5

奥希替尼治疗整体人群的皮疹、腹泻发生率较高，治疗中国人群则更容易导致白细胞和血小板减少，以及贫血;两个国产三代EGFR-TKI似乎相比奥希替尼较容易发生肝功能指标异常，但发生间质性肺炎的概率则更低。阿美替尼的血液肌酸磷酸激酶(CPK)升高发生率较为凸显，达到35.5%。

在临床实践中通过增加药物剂量来提升疗效并不少见，比如在治疗肺癌脑转移，EGFR 21外显子L858R置换突变，或克服耐药时往往会考虑增加EGFR-TKI的剂量。但是增加剂量势必要考虑安全性。

在2021年欧洲肿瘤内科学(ESMO)年会上，240mg(三倍常规剂量)伏美替尼治疗EGFR Ex20ins突变晚期NSCLC的Ⅰb期临床研究(FAVOUR) 公布了一线治疗队列的初步结果。研究未观察到3级或3级以上的不良反应，仅有1例因为腹泻中断治疗6天，随后继续每日240mg伏美替尼治疗8。

三个三代EGFR-TKI的临床研究结果显示，在疗效上，国产三代EGFR-TKI完全不弱于奥希替尼， 治疗中国人群的PFS数值还略胜一筹。但是，总体来说，这三个三代EGFR-TKI的疗效还难分伯仲，唯有在临床实践中找到他们的最佳定位，而药物安全性和耐受性所带来的临床应用的多样性和灵活性很有可能最终决定哪个三代EGFR-TKI具有差异化优势。

目前看，伏美替尼的未来值得期待。

2022伏美替尼(艾弗沙)医保价格公布：

伏美替尼进医保前的价格是16000元每盒(40mg、28粒)，现在最新的价格是3304元每盒(40mg、28粒)，降价幅度高达79%!

降价之后，伏美替尼一个月的费用是7080元，一年的费用是84960元。这是医保报销前的费用，进行医保报销后，费用还能进一步降低。

2022伏美替尼(艾弗沙)医保报销条件：

伏美替尼医保报销的范围是：用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。

参考文献

[1] Shi Y et al., Furmonertinib versus gefitinib in treatment-naïve EGFR mutated non-small cell lung cancer: a randomized, double-blind, multi-center, phase III study (FURLONG), ELCC 2022, Oral Presentation, Abstract 1O

[2] Shi Y, Chen G, Wang X, et al. Furmonertinib (AST2818) versus gefitinib as first-line therapy for Chinese patients with locally advanced or metastatic EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (FURLONG): a multi- centre, double- blind, randomised phase 3 study. Lancet Respir Med. Published on Jun 2, 2022. DOI: https:// doi.org/10.1016/S2213- 2600(22)00168-0

[3] Lu S et al., AENEAS: A Randomized Phase III Trial of Aumolertinib Versus Gefitinib as First-Line Therapy for Locally Advanced or Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer With EGFR Exon 19 Deletion or L858R Mutations, J Clin Oncol. 2022 May 17; doi: 10.1200/JCO.21.02641

[4] J.-C. Soria et al., Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer; N Engl J Med 2018; 378:113-25. DOI: 10.1056/NEJMoa1713137

[5] Cheng Y, He Y, Li W, et al. Osimertinib Versus Comparator EGFR TKIEGFR-TKI as First-Line Treatment for EGFR-Mutated Advanced NSCLC: FLAURA China, A Randomized Study. Target Oncol. 2021 Mar;16(2):165-176

[6] Chen GY et al., Central nervous system efficacy of furmonertinib versus gefitinib in non-small cell lung cancer patients with epidermal growth factor receptor mutations: results from FURLONG study, ASCO 2022, Abstract #9101

[7] Yuankai Shi, et al. Safety, Clinical Activity, and Pharmacokinetics of Alflutinib (AST2818) in Patients With Advanced NSCLC With EGFR T790M Mutation， J Thorac Oncol . 2020 Jun;15(6):1015-1026.

[8] Baohui Han et al., Preclinical and Preliminary Clinical Investigations of Furmonertinib in NSCLC with EGFR exon 20 insertions (20ins); 2021 ESMO, Abstract 1325

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温馨提示：患者必须要做到合理科学用药，在专业医生或药师指导下用药，根据个体病情选择合适的治疗方案。