1921年，德国著名医学家瓦尔堡（Otto Warburg）观察到：与正常细胞相比，癌细胞的快速分裂和增殖需要消耗更多的葡萄糖。然而在100年后的今天，来自美国范德比尔特大学医学院的研究团队却发现，疯狂消耗葡萄糖的罪魁祸首并非癌细胞，而是“另有其人”。2021年4月7日，范德比尔特大学W.Kimryn Rathmell教授团队设计了一组实验，对患有肿瘤的小鼠使用PET示踪剂（正电子发射断层扫描）将肿瘤组织分离出来，接着使用细胞表面标记蛋白和流式细胞仪将其按照细胞类型分类，测量细胞中的放射性。在本次实验中，研究人员使用了两种示踪剂，一种用于追踪葡萄糖，一种用于追踪另一种细胞营养物质谷氨酰胺。此外，他们还使用了6种不同的肿瘤模型，包括乳腺癌、结直肠癌和肾癌模型，以此来找出疯狂消耗葡萄糖的“真凶”。结果令人十分意外：在肿瘤组织中，爱吃葡萄糖的并非癌细胞，而是一类被称为巨噬细胞的免疫细胞，其次才是T细胞和癌细胞。相反，癌细胞更偏爱另一种营养物质——谷氨酰胺[1]。在过去，人们依据100年前的研究认为，是癌细胞抢走了所有葡萄糖，导致免疫细胞吃不上葡萄糖，最终无力抗癌。本项研究却显示，免疫细胞并不是“抢不过”癌细胞，而是由一套细胞内在程序来决定的，这套程序可以分别驱动免疫细胞和癌细胞优先获得葡萄糖和谷氨酰胺。总而言之，上述新研究发现了癌细胞在生长和增殖过程中，比起葡萄糖，消耗更多的其实是谷氨酰胺。未来或许可以根据这项新发现，用于开发新的肿瘤成像技术，或利用癌细胞偏爱谷氨酰胺的特性，进一步开发特异性靶向疗法，精准攻击癌细胞。谷氨酰胺是人体内含量最丰富的氨基酸之一[2]。它在人体内可帮助维持细胞的氧化还原稳态，还可经转氨酶作用合成其他非必需氨基酸，保障正常细胞的生长和增殖。如果体内有肿瘤，那么谷氨酰胺还可成为癌细胞的“燃料”，最大程度地满足癌细胞在合成代谢中对能量和中间产物的需求[3]。例如，研究发现在乳腺癌中，谷氨酰胺转运蛋白ASCT2的表达与肿瘤的类型、恶化程度都有关。HER2过表达乳腺癌中，ASCT2阳性患者的比例比其他乳腺癌类型都要高[4]；随着乳腺叶状肿瘤组织学分级的恶化，ASCT2的表达量也随之增加[5]。注：谷氨酰胺进入细胞需要转运体的介导，而ASCT2又是转运体家族中唯一能够转运谷氨酰胺的转运体。
不过，俗话说的好“物极必反”。癌细胞的快速增殖需要更多的谷氨酰胺，导致谷氨酰胺成为一种“条件必需”的氨基酸。因此，当缺少谷氨酰胺时，癌细胞也将会陷入停止生长和增殖的状态，甚至死亡[6]。那么问题来了，借助什么手段才能实现精准调控癌细胞对谷氨酰胺的吸收和代谢呢？最新的一项研究已找到了答案！2022年5月31日，浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所/浙江大学转化医学研究院孙毅教授团队在《Nature Communications》发表一篇研究论文表明，通过拟素化修饰可调控肿瘤细胞谷氨酰胺吸收和代谢[7]。研究人员在前期工作中曾发现，使用MLN4924（一种小分子抗癌药物，目前唯一一个拟素化信号通路的抑制剂）抑制拟素化修饰，可以破坏线粒体功能，导致糖酵解增加，并能增敏MLN4924的肿瘤杀伤作用。而有研究指出，拟素化修饰能够调控细胞的代谢，其中，谷氨酰胺代谢变化最为显著。当阻断拟素化修饰后，仅有谷氨酰胺转运体ASCT2水平增高，增高的ASCT2可促进细胞谷氨酰胺吸收和其代谢，维持细胞存活。由于在人体乳腺癌肿瘤组织样本中发现，谷氨酰胺转运蛋白ASCT2的表达高低与乳腺癌患者的生存率有关。当抑制ACST2基因表达，会显著抑制癌细胞生长。对此，研究人员使用MLN492联合V-9302（首个强效靶向ACST2蛋白的小分子抑制剂）的方式，以此来抑制拟素化通路和谷氨酰胺代谢对肿瘤细胞生长的影响。最终，体外细胞实验及体内肿瘤模型实验结果均显示：同时靶向拟素化通路和谷氨酰胺吸收，可显著抑制肿瘤细胞增殖。这是一项激动人心的发现！对于乳腺癌患者而言，未来或者可以通过MLN4924联合用药的方式，来调控癌细胞“燃料”——谷氨酰胺的吸收和代谢，以此阻止癌细胞的增殖，使其走向死亡[8]。谷氨酰胺是一种人体非必需氨基酸[9]，但对于癌细胞而言，谷氨酰胺是其维持活性的重要“口粮”。癌细胞要想分裂得更快，就需要更多的谷氨酰胺。基于这点，那么我们可以进一步设想一下，未来如果能够以此开发一种靶向疗法，那么将能为乳腺癌治疗提供更敏感、更精准的治疗方案。目前这两项研究告诉我们，这一天不会太远，一起拭目以待吧。
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[1] Reinfeld, B.I., Madden, M.Z., Wolf, M.M. et al. Cell-programmed nutrient partitioning in the tumour microenvironment. Nature 593, 282–288 (2021).[2] CYNOBEＲ L A. Plasma amino acid levels with a note on membrane transport: characteristics，regulation, and metabolic significance[J]. Nutrition,2002, 18(9): 761-766.[3] HENSLEY C T, WASTI A T, DEBEＲAＲDINIS Ｒ J. Glutamine and cancer: cell biology，physiology，and clinical opportunities [J]. J Clin Invest, 2013, 123(9): 3678-3684.[4] KIM S, KIM D H, JUNG W H, et al. Expression of glutamine metabolism-related proteins according to molecular subtype of breast cancer[J]. Endocr Ｒelat Cancer, 2013, 20 (3): 339-348.[5] KIM S, JUNG W H, KOO J S. The expression of glutamine-metabolism-related proteins in breast phyllodes tumors[J]. Tumour Biol, 2013, 34(5): 2683-2689.[6] WISE D Ｒ, THOMPSON C B. Glutamine addiction: a new therapeutic target in cancer[J]．Trends Biochem Sci, 2010, 35(8) :427-433.[7] Zhou, Q., Lin, W., Wang, C. et al. Neddylation inhibition induces glutamine uptake and metabolism by targeting CRL3SPOP E3 ligase in cancer cells. Nat Commun 13, 3034 (2022).[8] Zhou Qiyin et al. Inhibiting neddylation modification alters mitochondrial morphology and reprograms energy metabolism in cancer cells.[J]. JCI insight, 2019, 4(4) : e121582- e121582.[9] 于琴琴,周思思,方国英.谷氨酰胺转运体在乳腺癌治疗中的作用[J].中国药学杂志,2021,56(05):341-345.
乳腺癌互助君2022-07-25来自:乳腺癌
