众所周知，化疗、放疗和手术是乳腺癌治疗的“三驾马车”。化疗对癌细胞的杀伤作用十分明显，但其不足之处便是会伤及无辜，令正常细胞深受其害，直接导致全身性的化疗副作用，如恶心呕吐、脱发、骨髓抑制、肝肾损伤、关节疼痛等。“伤敌一千，自损八百”真的太痛苦了，那有没有可能有一种药可以精准击杀癌细胞，让正常细胞免受其害的呢？这一想法百年前曾有人提起，1913年，德国科学家Paul Ehrlich提出了“Magic bullets“（神奇的子弹）设想，该设想的核心理念就是“能否找到一种分子可以特异性的针对致病细胞或机体”[1]。这个理念虽然很早提出，但是，直至20世纪80年代，才随着非免疫原性（尤其是人源化）单克隆抗体的研发而出现飞速进展，直至2000年第一个抗体偶联药物（Antibody-drug Conjugate ，ADC）才应运而生。第一代ADC药物的发展预示着 ADC 全面发展的时代已经来临。但由于连接子不稳定，导致药物血清中过多解离带来安全性和治疗性的削弱，第一代ADC药物中只有吉妥单抗上市，并且最后由于没有带来明显的获益以及发生了一些严重的不良反应，吉妥单抗于2010年撤市。Brentuximab vedotin和T-DM1作为第二代ADC药物的代表，其成功问世标志着ADC药物技术逐渐成熟。但是仍然面临着脱靶毒性、载药量不均一、DAR低等不足之处。随着制备技术的不断发展，新一代ADC药物开始崛起！并在乳腺癌患者的治疗中发挥了极大作用一起来了解一下吧！最早在2019年5月获FDA批准上市，现已成为目前抗HER2阳性乳腺癌治疗的国际标准用药。2020年2月T-DM1已被获批于HER2阳性早期乳腺癌患者接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的的辅助治疗。2021年6月23日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准罗氏的赫赛莱®（英文商品名：Kadcyla®，通用名：恩美曲妥珠单抗，T-DM1）适用于HER2阳性晚期乳腺癌。T-DM1成为全球首个且目前唯一获批可用于HER2阳性早期和晚期乳腺癌的ADC药物，也是首个具有实体瘤适应症的ADC。2022年初，从辽宁省药品和医用耗材集中采购网获悉，用于治疗HER2阳性乳腺癌的ADC药物T-DM1进行了价格调整：T-DM1的价格变动于HER2晚期乳腺癌患者而言无疑是一个好消息，让更多的HER2晚期乳腺癌患者能够用上治疗。2019年12月，美国FDA批准Enhertu（DS-8201）用于治疗在转移性疾病中已接受过2种或以上抗HER2药物治疗的HER2阳性转移性乳腺癌成人患者。并且在2020年和2021年1月先后在欧盟和日本获批于HER2阳性转移性乳腺癌。对于挽救曲妥珠单单抗和T-DM1耐药的患者，DS-8201都有令人满意的疗效和持久的获益[2]。对于HER2低表达人群，Enhertu疗效同样显著。在最新的DESTINY-Breast04研究中DS-8201将患者疾病进展或死亡风险降低49%。2022年6月22日，第一三共宣布已向欧洲药品管理局 (EMA) 提交DS-8201作为单一疗法用于治疗先前接受过全身治疗或在完成辅助化疗期间，或六个月内出现疾病复发的不可切除，或转移性HER2低表达(IHC1 或IHC2 /ISH-）乳腺癌患者的上市申请。戈沙妥珠单抗是靶向Trop-2抗体的一种ADC药物，所靶向的Trop-2受体在三阴性乳腺癌中有90%左右的中高表达率，绝大部分三阴性乳腺癌患者都可应用，且无需在应用前检测患者的Trop-2是否表达，无疑是三阴性乳腺癌的一个“救命药”。在III期临床试验ASCENT研究中，戈沙妥珠单抗对比化疗治疗转移性三阴性乳腺癌，研究结果显示：戈沙妥珠单抗降低疾病进展或死亡风险61%。戈沙妥珠单抗治疗转移三阴性乳腺取得了突破性的疗效，同时安全可控，并显著改善患者的生活质量，为患者带来更多希望。 基于III期ASCENT研究结果，戈沙妥珠单抗在全球多个国家（包括美国、欧盟、澳大利亚、加拿大、英国、瑞士等）获批用于转移性三阴性乳腺癌的二线治疗。2022年6月7日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准云顶新耀戈沙妥珠单抗（拓达维®）用于治疗既往接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。维迪西妥单抗是中国首个原创抗体偶联药物(ADC)，针对既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2阳性存在肝转移的晚期乳腺癌患者。在指南没有推荐的药物选择的情况下，维迪西妥单抗对比拉帕替尼联合卡培他滨则显示出了较高的有效率（63.2% vs 39.5%），中位无进展生存期达1年以上（12.5个月vs 5.6个月）。这一研究数据显示了RC48在HER2肝转移晚期患者中具有卓越的疗效与较好的安全性，填补中国HER2阳性存在肝转移的晚期乳腺癌ADC药物治疗数据的空白。2021年6月29日，中国药监局（NMPA）药品审评中心（CDE）网站显示，维迪西妥单抗正式纳入突破性治疗品种(商品名：爱地希，研究代号：RC48)。适应症为既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2阳性存在肝转移的晚期乳腺癌患者。该适应症正在中国开展Ⅲ期临床试验。ARX788也是新一代的ADC药物，2020年在中国进行的I期HER2阳性乳腺癌试验中，ARX788 剂量组的客观缓解率（ORR）为74% (14/19)，疾病控制率（DCR）为100%。在美国和澳大利亚开展的I期HER2阳性泛肿瘤试验中，ORR为67% (2/3)，DCR为100%。ARX788耐受性良好，大多数不良事件为轻中度，且可控。而且，ARX788的药效较好，可对HER2阳性的其他肿瘤，包括胃癌、胆囊癌或胆管癌等产生效果。ARX788已于2019年12月获国家药监局批准开展治疗 HER2 阳性局部晚期或转移性乳腺癌临床研究。
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责任编辑：乳腺癌互助君
参考资料：
1.Lambert JM. Antibody-Drug Conjugates (ADCs): Magic Bullets at Last!. Mol Pharm. 2015;12(6):1701–1702. doi:10.1021/acs.molpharmaceut.5b00302
2.Novel HER2-targeted therapies for HER2-positive metastatic breast cancer.Kunte, S; Abraham, J; Montero, AJ;Cancer.2020 Oct 01 ;126(19):4278-4288
乳腺癌互助君2022-07-16来自:乳腺癌
