免疫治疗，特别是以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂为晚期非小细胞肺癌患者（NSCLC）延长生存期带来了新的希望。KEYNOTE-001的五年随访数据显示，对比化疗时代,晚期非小细胞肺癌五年生存率仅有6%，而帕博利珠单抗（Keytruda，简称“K药”）单药治疗初治的晚期非小细胞肺癌患者五年生存率达到了23.3%。免疫联合用药更是成为目前研究探索的热点，越来越多的研究表明，联合用药（如免疫 化疗，免疫 靶向等）可以起到”1 1＞2”的效果。
目前，含铂双药化疗仍然是我国无驱动基因、非鳞狀和鳞狀非小细胞肺癌患者一线常见的治疗方案[1]。但其治疗效果不是特别理想，数据显示，经过化疗后的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者的中位总生存期（OS）仅为7.6个月，一年生存率（OS率）仅为33%[2]。即使是培美曲塞联合顺铂（含铂双药化疗方案中的一种）的中位总生存期也仅为12.6个月，1年生存率为43.5%[3]，一线化疗已不能满足患者对长期生存的需求。
在一项名为KEYNOTE-021G的Ⅱ期临床试验中，实验组为K药 培美曲赛 卡铂，对照组为培美曲塞 卡铂。经过2年的随访发现，实验组对比对照组的中位无进展生存期（PFS）为24.0 个月VS 9.3个月。这表明K药联合化疗，能够降低患者47%的疾病进展风险和44%的死亡风险[4]。
注：KEYNOTE-021G：FPS和OS曲线图（随访两年，中位OS目前还未达到。）
同时，在名为KEYNOTE-189的Ⅲ期临床试验中，K药 铂类 培美曲塞为实验组，安慰剂 铂类 培美曲塞为对照组。结果显示，实验组的中位总生存期（OS）为22.0个月，而对照组的中位中位总生存期（OS）仅为 10.7个月，K药联合化疗能够降低患者一半的死亡风险[5]。
注：KEYNOTE-189:OS曲线图
此研究还发现，无论患者在基线时的PD-L1表达水平，或者是否合并脑转移或肝转移，K药联合化疗比单纯化疗都能显著改善患者的总生存期（OS）[5]。
正是由于K药显著的长生存期数据，2019年3月28日，K药联合化疗用于晚期非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗的适应症在我国正式获批，且不区分考虑患者组织样本的PD-L1表达状态。
此外，K药联合化疗已经被写入最新版NCCN指南（2020 v3版），用于一线治疗驱动基因阴性非鳞癌和鳞癌患者，且不区分PD-L1状态的唯一优选（Preferred）推荐方案。
仑伐替尼是一个多靶点的口服RTK抑制剂，它能参与抑制肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信号通路相关RTK，还能够选择性抑制血管内皮生长因子（ VEGF）受体和成纤维生长因子（FGF ）受体的激酶活性。
既往研究表明，肿瘤血管生成的相关通路会影响抗肿瘤免疫状态的调节，进而影响患者免疫治疗的效果。因此，抗血管生成药的出现能够通过调节肿瘤血管生成的相关通路来提高免疫状态，进而促进免疫治疗的效果。
临床前研究与其他肿瘤中的临床研究均证实，免疫药物与VEGF抑制剂（如仑伐替尼）可能产生协同作用。事实上，K药（商品名：可瑞达）和仑伐替尼（商品名：乐为玛）组成的“可乐组合”已经在其他实体瘤领域（如晚期子宫内膜癌、肾癌、晚期肝癌、头颈鳞癌等）上都取得了优秀的成绩[6]。
2018年6月，ASCO会议上更新了帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于治疗肾细胞癌的临床数据，对于转移性肾透明细胞癌（RCC）的患者接受帕博利珠单抗 仑伐替尼治疗以后，客观缓解率（ORR）达到了70%，疾病控制率（DCR）达到了96.7%[6]。
2019年美国FDA授予靶向抗癌药仑伐替尼与PD-1抑制剂帕博利珠单抗组合疗法突破性药物资格（BTD），用于一线治疗不适合局部区域治疗的晚期不可切除性肝细胞癌（HCC）患者。
在2019年AACR会议上，该联合方案公布了KEYNOTE-524/Study 116研究的中期分析数据：30位患者中，13位患者肿瘤显著缩小（11位确认，2位未确认），客观缓解率为43.3%（包括未确认ORR）；另外，还有16位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率达到100%。
在肺癌领域，帕博利珠单抗 仑伐替尼用于治疗晚期NSCLC患者的一项1b/2期研究试验结果显示，纳入的21例晚期NSCLC患者中，总有效率（客观缓解率，ORR）为33.3%（包括1例完全缓解，6例部分缓解），疾病控制率（DCR）为80.9%，中位PFS为7.4个月，且总体安全性可管理[7]。值得注意的是，此项研究中无论患者的PD-L1表达状态如何，联合治疗在晚期NSCLC后线治疗（超过半数患者为2线以上治疗）中均展现了强大疗效，
为了进一步探索“可乐组合”在一线治疗晚期非小细胞肺癌中的临床疗效，目前一项名为LEAP-006的临床研究正在进行中。此项试验的实验组为帕博利珠单抗 仑伐替尼 化疗组，对照组为帕博利珠单抗 化疗组。也就是说，入组的患者中即使不能进入到实验组，也可以在对照组（K药 化疗）中接受治疗。目前K药 化疗是NCCN指南中唯一优选推荐一线治疗驱动基因阴性晚期非鳞癌患者的治疗方案。（K药 化疗是目前针对驱动基因阴性晚期非鳞癌患者一线治疗中最好的治疗方案。）
目前国内多家医院正在为这项实验招募患者，你可以扫描图片中的二维码直接进入申请通道，了解更多项目详情。
项目详细内容如下：
试验药物简介
本试验药物是默沙东（MSD）研发的抗PD-1单抗：Pembrolizumab（MK-3475，帕博利珠单抗）。本试验的适应症是表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。
试验目的
第1部分：评价仑伐替尼 含铂二药化疗 帕博利珠单抗治疗的安全性和耐受性。
第2部分：
1. 由盲态独立中心审查（BICR）根据RECIST 1.1比较仑伐替尼 含铂二药化疗 帕博利珠单抗与匹配的安慰剂 含铂二药化疗 帕博利珠单抗的PFS。
2. 比较仑伐替尼 含铂二药化疗 帕博利珠单抗组合与匹配的安慰剂 含铂二药化疗 帕博利珠单抗的OS。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：III期
设计类型：平行分组
随机化： 随机化
盲法： 双盲
试验范围：国际多中心试验
试验人数：总体714人，中国待定人
入选标准
1.患有组织学或细胞学确诊的IV期（美国癌症联合委员会[AJCC]第8版或最新版本）非鳞状NSCLC。注：混合肿瘤将按主要细胞类型进行分类；如果存在小细胞成分，则受试者不符合入组条件
2.已确认不适合EGFR-、ALK-或ROS1-靶向治疗作为主要治疗（记录到没有EGFR突变、和没有ALK和没有ROS1基因重排或存在KRAS突变）。
3.基于RECIST 1.1，有可测量病灶。注意：对于具有可测量的尺寸的病灶，但位于既往经过放射治疗区域，如果有放射治疗后进展的证据，则可以被认为是可测量的。
4.已提供可评估的存档肿瘤组织样本或新获得的活检芯针或肿瘤病灶的切除活检组织（既往未进行辐照）用于中心PD-L1检测。福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）的组织块优于载玻片。新获得的穿刺活检组织优于存档组织。在受试者被诊断患有转移性疾病后，优选福尔马林固定的标本。如果近期活检不可行，接受辅助/新辅助化疗之前获得活检组织是可以接受的。
5.在签署知情同意书（ICF）时，年满18周岁的男性和或女性
6.预期寿命至少为3个月。
7.在首次给予研究治疗之前7天内（但在随机分组之前）的ECOG体能状态评分为0或1分。
8.男性受试者必须同意在治疗期间以及帕博利珠单抗和/或仑伐替尼/匹配安慰剂末次给药后至少120天内和化疗剂末次给药后长达180天内采用研究方案附录5中详述的避孕措施。男性受试者还必须同意以下内容：●停止以异性性交作为首选的日常生活方式（长期持续禁欲），并同意保持禁欲，或●必须同意使用以下详述避孕方法，除非确认为无精子症（输精管切除术或继发于医学原因[附录5]）： - 同意当与尚未妊娠的WOCBP进行阴茎-阴道性交时，使用男性避孕套，且伴侣使用额外避孕方法。 - 注：伴侣在妊娠期或哺乳期的男性必须同意一直保持禁止阴茎-阴道性交的禁欲状态，或在每次阴茎-阴道插入时都使用男性避孕套。
9.如果受试者为未怀孕女性或未哺乳，并且至少符合以下条件之一，则有资格受试本研究：●不是具有生育能力的女性（WOCBP），或者●是WOCBP，并且在治疗期间和最后一次研究治疗后的至少120天内，使用一种对使用者的依赖性低的高效避孕方法（每年失败率< 1%），或者如附录5所述，停止以异性性交作为首选的日常生活方式（长期持续禁欲）。研究者应评价避孕方法失败的可能性（即，不遵守，最近开始的）与第一次研究治疗给药之间的关系。●WOCBP必须在研究治疗第一次给药前24小时内进行高度敏感的妊娠试验（根据当地法规要求选择尿或血清），并且结果应为阴性。●如果尿检不能确定为阴性（例如，结果不明确），则需要进行血清妊娠试验。在这种情况下，如果血清妊娠试验的结果为阳性则必须排除受试者。●研究治疗期间和之后的妊娠试验要求见附录2。●研究者负责审查病史、月经史和最近的性活动，以降低将未检测到的早孕女性纳入试验的风险。
10.受试者（或法定代表人（如适用））提供本研究的书面知情同意书。
11.具有适当的器官功能，实验室检查值所指征如下。在首剂研究干预给药之前的10天内必须采集样本。血液学：中性粒细胞绝对计数≥1500/μL，血小板计数≥100 000/μL，血红蛋白≥9 g/dL或≥5.6 mmol/L；肾脏功能：血清肌酐或测量或估算CrCl（GFR也可用于代替肌酐或CrCl）≤1.5 × ULN或≥60 mL/min（对于肌酐水平>1.5×机构ULN的受试者）；肝脏功能：总胆红素或直接胆红素≤1.5×ULN或直接胆红素≤ULN（对于总胆红素水平>1.5×ULN的受试者），AST （SGOT）及ALT （SGPT）≤2.5×ULN（对肝转移患者，≤5×ULN）；凝血功能：INR或PT aPTT或PTTc≤1.5×ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，在这种情况下，只要PT或PTT在抗凝剂预期用途的治疗范围内即可。
12.在用或不用抗高血压药物的情况下血压（BP）控制充分，被定义为BP≤150/90 mmHg并且在随机分组之前1周内抗高血压药物没有改变。
排除标准
1.有已知的未治疗中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎。既往接受治疗的脑转移受试者可以受试本研究，需影像学稳定（即通过重复影像学检查发现在至少4周内无疾病进展证据[重复影像学检查必须在筛选期间进行]）、临床状况稳定并且在首次给予研究干预之前至少14天内无需接受类固醇治疗。
2.患有需要类固醇全身治疗的（非感染性性）肺炎病史或现患有间质性肺炎/间质性肺病。
3.有大血管被侵犯/浸润的影像学证据。考虑到仑伐替尼治疗后肿瘤缩小/坏死伴有严重出血的潜在风险，故应考虑肿瘤侵犯/浸润大血管的程度。
4.具有其他恶性肿瘤的已知病史，除非受试者自治疗后已经历了至少3年无疾病复发证据的潜在治愈性治疗。 - 注：至少3年内无疾病证据的时间要求不适用于受试者参与研究的NSCLC。该时间要求也不适用于接受成功的根治性皮肤基底细胞癌、浅表性膀胱癌、皮肤鳞状细胞癌、原位宫颈癌或其他原位癌切除的患者。
5.具有活动性自身免疫性疾病，其在过去2年中需要全身治疗（即使用疾病调节药物、皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等）可允许使用。
6.被诊断为免疫缺陷或在首次给予研究干预之前7天内正在接受长期全身性类固醇治疗（泼尼松每日剂量超过10 mg或等效药物剂量）或任何其他形式的免疫抑制治疗。
7.已进行了异体组织/实体器官移植。
8.有已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染病史。除非当地卫生部门强制要求，否则无需强制进行HIV检测。
9.有已知的乙型肝炎病史（被定义为乙型肝炎表面抗原[HBsAg]有反应性或检测到HBV-DNA）或已知的活动性丙型肝炎病毒（被定义为检测到HCV RNA[定性]或HCV抗体有反应性[在HCV-RNA不是当地SOC的情况下]）感染。除非当地卫生部门强制要求，否则无需强制进行乙型肝炎或丙型肝炎检测。
10.患有研究者认为可能影响口服药物吸收的胃肠道疾病或手术史。
11.在首次给予研究干预之前3周内出现活动性咯血（至少0.5茶匙鲜红血液）。
12.在首次给予研究干预前12个月内出现明显的心血管损害，包括纽约心脏协会（NYHA）II级以上的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗死、脑血管意外（CVA）/中风或与血流动力学不稳定有关的心律失常病史。
13.有明确的活动性肺结核病史。
14.患有需全身治疗的活动性感染。
15.在首次给药之前的三周内进行了大手术。
16.受试者有干扰配合研究要求的精神病史或药物滥用史。
17.既往对单克隆抗体治疗有严重的超敏反应，或者已知对仑伐替尼或帕博利珠单抗或（适用情况下）卡铂、顺铂或培美曲塞的任何成分过敏。
18.首次研究干预开始前的24小时内尿妊娠试验阳性的WOCBP。如果尿液检查结果为阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。注：如果筛选期妊娠试验与首次给予研究干预之间的间隔已超过24小时，则必须再进行一次妊娠试验（尿液或血清）且试验结果必须呈阴性，受试者才能接受研究干预。
19.既往已接受转移性NSCLC全身化疗或其他靶向或生物抗肿瘤治疗。注：允许受试者在诊断为转移性NSCLC前至少6个月接受作为新辅助/辅助治疗一部分方案的化疗和/或放疗。
20.既往接受过帕博利珠单抗或任何其他抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2药物联合仑伐替尼或任何其他RTKi或联合针对刺激或共抑制T细胞受体的药物（例如CTLA-4、OX-40、CD137、GITR）治疗。
21.首次给予研究干预前14天内接受放疗，或已在首次给予研究干预前6个月内接受>30 Gy的肺部放疗。注：受试者必须从所有辐射相关毒性中恢复至≤1级、无需接受皮质类固醇治疗并且未患有放射性肺炎。对非CNS疾病进行的姑息性放疗（≤2周放疗）允许为期1周的洗脱。
22.在研究治疗第一次给药前7天内接受了全身性类固醇治疗（每日剂量超过10 mg泼尼松当量）或任何形式的免疫抑制治疗。
23.在第一次研究药物给药前30天内接种过活疫苗。活疫苗的示例包括但不限于下述疫苗：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗（BCG）和伤寒疫苗。注射用季节性流感疫苗通常是灭活病毒疫苗并且允许在研究期间接种。
24.目前正在参与和接受研究治疗，或在首次研究干预之前4周内参加过研究性药物试验并接受研究治疗或使用研究性器械。注：患者进入其他研究的随访阶段，同时距药物末次给药>4周，则可以参加本研究。
25.尿试纸检测/尿液分析中蛋白尿>1 的受试者将接受24小时尿液收集以定量评估蛋白尿。尿蛋白≥1g/24 h的受试者不符合入选资格。
26.QTc间期延长>480 msec(（Fridericia公式计算）。
27.采用多门控采集扫描（MUGA）或超声心动图（ECHO）确定的左心室射血分数（LVEF）低于机构（当地实验室）正常范围。
28.研究者认为既往或当前的情况，治疗，或实验室检查异常可能会干扰本研究结果影响受试者完成整个试验，或参与该研究不能为受试者带来最大的利益。注意：国家特殊要求见第研究方案10.7节。
29.既往有≥3级的胃肠道瘘或非胃肠道瘘。
30.在本研究的预计持续时间内（自筛选期访视开始至最后一次给药后120天）妊娠、哺乳、计划妊娠或伴侣妊娠。
医院和研究者信息
主要研究者信息
各参加机构信息
责任编辑：觅健小助理
参考文献：
[1] CSCO. 中国临床肿瘤学会（CSCO） 原发性肺癌诊疗指南人民卫生出版社, 2019 .
[2]Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002 Jan 10;346(2):92-8.
[3]Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008 Jul 20;26(21):3543-51.
[4] Borghaei H, J Thorac Oncol.2019;14(1):124-129.
[5] Gadgeel SH, et al. Journal of Clinical Oncology.2020; DOI: 10.1200/JCO.19.03136.
[6]ASCO 2018. Abstract 4076，5596，6016.
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觅健招募君2022-04-26来自:肺癌
