黔驴技穷？解决难治性狼疮肾炎或许应另辟蹊径……

2022-03-13来自:系统性红斑狼疮

分享难治性LN诊疗经过和思路。

狼疮肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）引起的肾损害，临床主要表现为血尿、蛋白尿、水肿、高血压和肾功能不全等，是SLE发病和死亡的主要危险因素。

LN的临床治疗还面临着诸多未满足的需求。在激素、抗疟药、免疫抑制剂等传统常规药物的治疗下，疾病的完全缓解率仍然偏低^[1]。相当一部分患者对治疗无应答或治疗后很快复发，可能进展为慢性肾病（CKD）或终末期肾脏病（ESRD），甚至导致死亡^[2]。

随着现代医疗的进步，LN新型治疗方案的探索成果逐渐显现——多药多靶点、单药多靶点的治疗方案以及不同类型生物制剂的应用都使得LN的治疗水平有了大幅度的提升。

新型小分子药物艾拉莫德（IGU）已被证明可在类风湿关节炎（RA）治疗中取得良好疗效，目前正在多个自身免疫性疾病领域开展临床研究，以期拓展其新的适应症。IGU在LN中的探索治疗成果如何呢？本期，河北医科大学第三医院风湿免疫科孟景红教授将为我们分享1例临床实践中应用IGU治疗难治性LN的案例，并就此展开分享IGU在该领域的探索进展。

案例详情

▎基本信息：女，28岁。

▎主诉：间断手关节肿痛8年，发现尿蛋白2年半，言语不利，语速稍慢11个月。

▎治疗经过：

「第一阶段：无脏器受累」

2011年4月，出现手关节肿痛，无其他系统症状，于外院诊断为SLE，予以泼尼松、羟氯喹（HCQ）联合吗替麦考酚酯（MMF）治疗，病情基本稳定；

「第二阶段：LN阶段」

2017年3月，尿蛋白升高，考虑LN。原治疗方案调整剂量至泼尼松10mg QD HCQ 0.2g BID MMF 0.75g BID；

2017年7月，意外妊娠，将原治疗方案中MMF换为他克莫司（TAC）3mg QD，泼尼松和HCQ用量不变；

2017年9月，患者周身浮肿。激素（泼尼松）用量增至17.5 mg QD，但浮肿变化不大，改善不明显；

2017年12月第一次住院，尿蛋白定量13.58 g/d；查生化指标：白蛋白（ALB）14.9 g/L，尿素13.48 mmol/L，总胆固醇 2.43 mmol/L；炎症指标：红细胞沉降率（ESR）47 mm/h，C反应蛋白（CRP）7.4 mg/L；免疫指标：抗核抗体（ANA）颗粒1:3200，anti-ds-DNA 1:320，抗U1-RNP阳性，抗Sm阳性，抗核小体抗体阳性，抗组蛋白抗体阳性；彩超示双肾弥漫性增大、双侧胸腔、腹腔积液。诊为SLE LN。后胎心消失，引产。治疗：停用TAC，予以甲泼尼龙琥珀酸钠 80 mg*8天，泼尼松70mg QD HCQ 0.2g BID MMF 1.0g BID 贝那普利10mg BID；

2018年7月，复查24h尿蛋白1.18g/d，予以泼尼松5mg QD HCQ 0.2g BID MMF 0.5g BID 贝那普利10mg BID继续治疗；同年9月复查，24h尿蛋白增至5.07 g/d，MMF剂量增至0.75g BID，并加用来氟米特（LEF）10 mg QD；2018年11月复查尿蛋白5.37 g/d，提示病情仍然活动，予以激素联合免疫多靶点治疗：甲泼尼龙琥珀酸钠 80 mg*5天→泼尼松30mg QD，MMF 0.5g BID 环磷酰胺（CTX）100 mg QOD HCQ 0.2g BID 贝那普利10mg BID；

「第三阶段：

难治性LN、神经精神性狼疮」

2018年11月，患者右手第3-5指间断出现麻木症状，12月晨起后自觉言语不利、语速慢。查体示血压（BP）141/80mmHg，双手可见散在红斑皮疹，神经系统查体无异常；辅助检查示，尿蛋白定量 6.34 g/d、甘油三酯（TG）5.58 mmol/L、低密度脂蛋白-c（LCL-c） 3.23 mmol/L，脂蛋白（Lpa） 449 g/L；炎症指标ESR 35 mm/h，CRP 9.40 mg/L。头颅影像学检查结果示，左侧额顶叶梗死、双侧颈内动脉及大脑中动脉多发狭窄（图1），考虑神经精神性狼疮（NPSLE）。诊断为SLE、LN、NPSLE、急性脑梗死、双侧大脑中动脉狭窄，病情评估为重度活动（SLEDAI评分22分）。治疗方案：激素联合抗疟药、免疫抑制剂，并进行抗凝、降脂、活血、营养脑细胞、增加脑灌注、清除自由基等治疗（具体用药方案见表1）。

图1：患者头颅影像学检查

A：头颅MRI：左侧额顶叶梗死

B：头颅DWI：左侧额顶叶可见斑片状高信号

C：头颅MRA：双侧颈内动脉及大脑中动脉多发狭窄

表1：第三阶段初始用药方案

2018年12月至2019年5月20日期间，调整用药方案为MMF 0.5g BID CTX（0.4g QW*2→0.6g QW*8，累计5.6g）阿司匹林 100 mg QD 阿托伐他汀钙 20 mg QN ，泼尼松规律减量至10mg QD和15mg QD交替应用，尿蛋白最低2.25g。

图2：24h尿蛋白定量变化及治疗情况总结

2019年5月26日，为行肾穿刺活检住院，进行辅助检查（结果见表2）。肾穿刺病理符合Ⅳ-A Ⅴ型LN表现，2019年6月3日出现左下肢无力，颅脑影像学检查（结果见图3），考虑多发脑梗塞。

表2：主要辅助检查结果

图3：颅脑影像学检查

A：头颅MRI，B：头颅DWI，C：头颅MRA

2019年6月4日转入神经内科。经颅多普勒超声检查（TCD）示，1、右大脑中动脉深度流速明显增快，伴涡流杂音；左大脑中动脉流速快，伴涡流，鸥鸣样杂音；左大脑前动脉流速快，伴涡流，鸥鸣样杂音；2、右大脑后动脉：双椎动脉、基底动脉流速快，频谱紊乱，伴杂音；左大脑后动脉流速快，频谱紊乱，声粗糙。治疗：加用TAC 1mg BID，患者左下肢肌力好转、右肾血肿，停抗凝及活血药物；后患者出现左下肢麻木，加用阿司匹林 75mg QD、丁苯酞和奥拉西坦，复查头颅MRA、DWI，无新发脑梗，脑血流灌注情况较前改善（图4）。2019年6月24出院。

图4：神经内科治疗前后，头颅MRA和DWI检查情况

▎随访阶段情况概述：

2019年6月25日至2019年10月11日：泼尼松 15mg QOD HCQ 0.2g BID MMF 0.5g BID TAC 1mg BID，10月14日查尿蛋白1.78g/d；TCD流速180；

2019年10月12日至2020年1月15日：泼尼松 10mg QOD HCQ 0.2g BID MMF 0.5g BID TAC 1mg BID，1月15日查尿蛋白1.51 g/d，5月13日复查尿蛋白2.02 g/d；

2020年5月14日至2020年8月19日：调整治疗为泼尼松15mg QD HCQ 0.2g BID LEF 20mg QD 雷公藤20mg TID，8月19日查尿蛋白1.67 g/d，11月25日复查尿蛋白1.13 g/d，且患者出现闭经。故调整治疗方案为：泼尼松10mg QD HCQ 0.2g BID IGU 25mg BID，IGU治疗期间随访数据见表3。

表3：IGU治疗期间随访数据

案例小结

2011年被诊断为SLE后，应用激素 HCQ MMF方案治疗约6年，病情基本稳定；

2017年3月出现尿蛋白升高，考虑LN。应用激素、HCQ联合免疫抑制剂（以MMF为主，包括CTX、TAC等）治疗近2年，病情仍未能有效缓解；

并发NPSLE后，应用大剂量激素冲击后，序贯激素联合CTX、MMF治疗，病情得到部分缓解，期间行肾穿刺，病理诊断符合Ⅳ-A Ⅴ型狼疮肾炎；

肾穿后病情再次反复，出现多发性脑梗塞，加用TAC控制LN，应用抗血小板、改善脑血流灌注等治疗后病情部分缓解；继续以激素、HCQ联合免疫抑制剂治疗7月余，病情相对平稳，但尿蛋白持续存在（>1g/d，最高时超过2g/d）；

2020年11月出现闭经，停用原来的免疫抑制剂，换用激素、HCQ联合IGU的方案，尿蛋白降至1g/24h以下，接近完全缓解，继续随访至今，病情稳定。

专家点评

根据2021年《狼疮肾炎诊疗规范》，LN治疗目标包括减少尿蛋白、保护肾脏、阻止或延缓肾功能恶化和改善患者预后在内的全方位兼顾个体化的治疗。而在治疗疗效及预后的评估中，尿蛋白水平是评估临床治疗应答与否的重要指标，与LN患者肾脏损伤的程度直接相关^[3]。

目前，对于难治性LN尚无统一定义，其通常是指对传统治疗无效，或经规范免疫抑制治疗未获得缓解以及反复复发的LN。每一次疾病的复发都可能促进LN病情进展和恶化，因此及早诊治对预防LN复发至关重要。

2020年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）指南^[4]及我国2021年《狼疮肾炎诊疗规范》^[3]均推荐，在增殖性LN的诱导和维持治疗中采用多靶点治疗方案以提升疗效，且强调了在病情稳定的前提下激素用量减少的重要性。但在实际临床中，即使经过数轮多药多靶点的治疗，仍有患者尿蛋白不能达标，治疗应答不佳或或病情复发的情况时有出现。这种情况应该如何调整治疗呢？

本次介绍的临床案例诊疗经过相对复杂。患者为年轻女性，病程迁延数年，在数轮多靶点治疗中，病情仍然快速进展，并累及多个器官和系统（如肾脏、神经系统），造成了严重损害。

在LN治疗阶段，即使经激素联合抗疟剂及免疫抑制剂治疗，患者尿蛋白水平仍有反复，提示病情活动；而在后续随访过程中，换用IGU代替原方案中多种免疫抑制剂治疗仅3月余，患者蛋白尿首次降至1.0 g/24h以下并维持较低水平，疾病活动未增加，病情稳定。另外，在应用IGU期间，患者的激素用量进一步减少，可避免大量激素治疗的潜在风险及多种药物叠加使用可能带来的不良反应。

IGU治疗LN有其相应的理论依据。IGU是我国自主研发的小分子类、单药多靶点药物，既可作用于T细胞亚群及相关炎症因子介导的免疫过程^[5]，也可以影响B细胞终末分化，抑制免疫球蛋白进而降低血清中自身抗体水平^[6]。

此外，它对IL-17和NF-κB信号通路也具有一定的抑制作用，对相关细胞因子及趋化因子的生成产生影响^[7-8]。由此可见，IGU可在细胞免疫、体液免疫以及炎症因子通路等不同环节发挥疗效。而且由于单药多靶点的特性，其在临床中的应用有助于减少给药种类和剂量，避免联合用药中不同药物组分之间相互作用引起的不良反应。

临床研究的初步结果也证实了IGU在LN治疗中的潜在疗效。如鲍春德教授团队就此展开探索性研究，发现14例难治性LN患者在接受IGU治疗24周后，肾脏治疗缓解率可达92.3%，其中38.5%的患者甚至达到了完全缓解（尿蛋白定量<0.5 g/24h或随机尿尿蛋白/肌酐比<500 mg/g）（图5）^[9]。