并不是所有EGFR都可以用靶向药【科普二】
EGFR20外显子框内重复/插入突变约占EGFR突变总数的4%,是继19del、L858R之后比例最多的EGFR突变类型,多发生于亚裔、女性、非吸烟、腺癌人群。
20外显子插入突变中最具代表性的敏感突变是A763_A764insFQEA突变, 在分子结构或者酶动力学水平上,它与外显子21L858R或者L861Q突变有些相似,故仍对EGFR-TKIs具有一定程度的敏感性。临床前研究亦证实了这一点。
而除A763_A764insFQEA之外的其他突变类型, 如A763_Y764insFQQA 则对一代TKIs 耐药。目前仍缺乏针对这部分突变类型的NSCLC 患者合理有效的靶向药物。
哪些药物对20外显子插入有效呢,下面分享几个临床研究:
一项来自荷兰癌症研究所的研究,4名EGFR基因20外显子插入突变患者,之前都接受过铂类的化疗,有2名患者接受过EGFR靶向药物治疗,其中1名患者使用第一代靶向药物,另一名患者使用第三代靶向药物,均出现耐药。耐药后使用阿法替尼+西妥昔单抗方案:前3名患者每天使用40mg的阿法替尼,每两周注射一次爱必妥,爱必妥的剂量为每两周500mg/m2,这种用药方案直至患者病情进展或不可耐受。第4名患者的阿法替尼也是每日40mg,但是每两周的爱必妥剂量降低了一半。另外患者还使用了甲氧氯普胺、地塞米松、米诺环素、皮肤霜和洛哌丁胺等,这些药物是用来缓解靶向药物的副作用的。结果表明,3名患者的肿瘤病灶显著缩小,达到了PR(肿瘤病灶缩小30%)。患者的平均无进展生存时间为5.4个月(最短的是2.7个月,最长的是17.6个月)。
一项关于外显子20插入突变的NSCLC的Ⅱ期临床试验表明,对外显子20插入突变具有一定疗效,10位外显子20插入突变的患者中,其中1 位出现部分缓解、2 位表现为疾病稳定状态、mPFS为6.1个月。提示我们对以上突变类型的NSCLC 患者,三代TKIs 与HSP-90抑制剂AUY922 均可能是合理的用药选择, 但目前仍缺乏充足的临床研究证据。
波奇替尼是韩国Hanmi制药有限公司于2014年研制的一种新型的口服酪氨酸激酶抑制剂,作用于泛-HER 靶点,针对于EGFR突变的胃癌、非小细胞肺癌、头颈癌以及HER-2阳性乳腺癌。
初期研究
Ⅱ期临床研究表明,尽管EGFR敏感突变(Del19、L858R)获得性耐药的晚期NSCLC患者对Poziotinib的ORR仅为8%,但仍有46%的患者表现为有效;Robichaux等的研究以EGFR20外显子突变或HER2 20外显子突变的Ba/F3细胞系为模型,探究Poziotinib对此细胞系生长的作用,结果表明Poziotinib可以明显地抑制该细胞系的生长,且此抑制作用是奥西替尼的100倍,阿法替尼的40倍。以上研究结果提示我们对于EGFR20外显子突变及HER2外显子突变的晚期NSCLC患者,Poziotinib有望成为有效的靶向药物。
Ⅱ临床试验
Poziotinib治疗EGFR exon 20突变型NSCLC的Ⅱ期研究结果:基于临床前研究中鼓舞人心的结果,MD Anderson癌症中心开展了一项Ⅱ期临床研究,旨在验证Pozitinib能否取得临床有意义的客观缓解率(20%),因为对于这类患者而言,目前可供选择的方案也仅有多西他赛或免疫治疗,这些治疗的有效率<20%。在这项研究中,第1例接受Pozitinib治疗的患者从2017年2月开始用药,目前仍然有效,疗效持续时间超过2年。 在2018年WCLC会议上,报道了这项研究者发起的Ⅱ期研究结果,最佳ORR(客观缓解率)达到55%,确认的ORR为43%,中位PFS为5.5个月。值得注意的是,入组的是既往接受过多线治疗的患者,所有患者均接受过铂类化疗,大多数患者在入组前接受过超过2线治疗。
安全性分析观察到显著的EGFR相关毒性,主要为皮疹和腹泻,还包括甲沟炎。因为不良事件导致剂量减低的患者占60%,3%的患者因为不良事件终止治疗。
与其他TKI相比,Pozitinib的安全性如何呢?在Lux-Lung3(阿法替尼)中,有52%的患者因为不良事件导致剂量减低,8%的患者终止治疗。达可替尼治疗中,67%的患者因为不良事件导致剂量减低,10%的患者终止治疗。因此,Poziotinib的安全性介于阿法替尼和达可替尼之间。
是一种口服EGFR/HER2抑制剂,目前正在开展其对于EGFR 20外显子插入突变NSCLC的研究。
此外,还有很多在研的EGFR-TKI,如TAS6417,临床前研究显示出其对突变细胞株具有较好的选择性,期待临床研究的结果;另一个有前景的TKI为Tarloxotinib,也表现出较高的选择性和较好的活性。
尽管吉非替尼、阿法替尼治疗NSCLC EGFR敏感突变阳性NSCLC患者的无进展生存期更长、生活质量更高、客观缓解率也更好,但总有治疗过程(约6-12个月) 中均不可避免地会出现耐药和肿瘤复发。其中50%的获得性耐药与T790M突变有关。临床试验已证实,二代不可逆性EGFR-TKIs如阿法替尼、达克替尼对T790M突变患者的有效率不足10%,并不能克服其导致的一代TKIs耐药。第三代EGFR-TKIs,包括奥希替尼(AZD9291)、CO-1686、BI1482694/HM61713、国产的艾维替尼(AC0010)等,主要针对的是TKIs治疗后出现继发T790M 耐药突变的患者,目前研究
主要集中在奥希替尼(AZD9291)并已获得了可喜的战果。
奥希替尼于2017年3月获CFDA批准用于EGFR-TKI治疗后进展、T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC的治疗。基于以下几个研究,奥希替尼是口服的不可逆性小分子EGFR TKIs, 选择性作用于EGFR突变(包括继发T790M突变)的NSCLC患者,而对野生型EGFR的NSCLC患者无效。在AURA系列研究证实奥希替尼对于TKIs继发T790M耐药突变的晚期NSCLC患者的临床优势和安全性之后,最新的AURAⅢ研究将奥希替尼与含铂双药化疗进行对比,结果显示,奥希替尼组患者中位无进展生存期明显得到延长(10.1个月vs 4.4个月,P
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