近日，Iovance Biotherapeutics公司宣布，FDA 加速批准了其肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法 lifileucel 上市，用于治疗晚期黑色素瘤，成为全球首款获批上市的 TIL 细胞疗法。目前，lifileucel 的定价为 515000 美元（约合 370 万人民币）。在2023年欧洲临床肿瘤学年会（ESMO）上，研究人员公布了首个TIL疗法治疗实体瘤（晚期恶性黑色素瘤）的临床试验结果[1]。研究将168名晚期黑色素瘤患者按1：1随机分为两组，一组患者接受CTLA-4抑制剂伊匹木单抗治疗，另外一组患者使用TILs免疫疗法。
结果显示，接受TILs疗法和伊匹木单抗患者的中位无进展生存时间分别为7.2个月 vs 3.1个月；客观缓解率分别为48.8% vs 21.4%；完全缓解率20.2% vs 7.1%。总体来看，TILs疗法的疗法更优，也更能提高肿瘤患者的生活质量。本次临床结果证明了TILs疗法疗法对实体癌患者有效且有益，意味着各种转移性实体瘤患者或将迎来新的治疗选择！
TIL，全称肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor Infiltrating Lymphocytes），是一种从肿瘤组织中分离出的对肿瘤细胞有反应的浸润免疫细胞。这些免疫细胞具有识别和攻击肿瘤细胞的能力，可深入到肿瘤组织内部。
而TIL疗法，简单来说就是一种利用肿瘤自己的免疫细胞来杀死肿瘤的方法，主要有3步骤：1.取出患者的肿瘤组织，从中提取出免疫细胞，主要是T细胞；2.在体外筛选出能精准识别和杀伤癌细胞的T细胞，并进行外培养和大量扩增；3.把扩增好、具有超强战斗力的T细胞输回患者体内，并最终实现从内部消灭肿瘤[2]。TIL疗法作为当下最被看好的抗癌疗法，目前已在大多数实体瘤中开展研究，例如胃肠道恶性肿瘤、卵巢癌或肺癌等。在卵巢癌中，欧洲一项1/2期研究（NCT04072263）就显示出了TIL的潜力。在研究中，自体肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 疗法和铂类化疗相结合被用于铂敏感复发的卵巢癌患者中。数据截至23年4月，14名完成治疗的患者中，3位获得了完全缓解（CR），9位获得了部分缓解（PR），6个月时客观缓解率达86%。虽然该研究目前规模较小，但TIL细胞疗法已经展示除了令人惊叹的潜力。与其他免疫疗法相比，如CAR-T、TCR-T细胞疗法以及PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂，TIL疗法具有以下几点优势：1.可针对性地杀死癌细胞：TIL本身来自肿瘤，经过体外筛选和“改造”后，具有识别肿瘤细胞的能力以及更强的杀伤力，回输体内后可以针对性地杀死癌细胞；
2.适用于多种实体瘤：TIL疗法适应症广，目前在肺癌，乳腺癌，黑色素瘤，肉瘤等多种实体肿瘤中已取得了卓越的临床数据；3.可联合其他药物使用：目前已有研究人员将TIL疗法与PD-1抑制剂联合进行抗肿瘤治疗，并取得了惊艳成果[3]。4.安全性强：TIL是由肿瘤组织中分离出来的，且经过了体外筛选和“改造”后，仅能识别肿瘤细胞抗原，而不会影响正常细胞，具有良好的安全性。5.治疗后复发率低：首位接受TIL疗法的幸存者Melinda Bachini，虽然肿瘤没有彻底消失，但她生活和常人无异，目前已成功健康生活了10年之久。看到这里，可能有患者朋友会说了：既然TIL疗法如此“神奇”，那么是不是意味着所有癌症都能被消灭呢？事实上，目前TIL疗法仍有很大的局限性。首先，TIL疗法需要提取新鲜的肿瘤组织，分离出特异性的T细胞，才能进行下一步，但是这个操作过程难度很大，且目前没有形成统一的规范方法。其次，目前大规模扩增T细胞存在技术难点，比如分离出TIL细胞后还需要进行筛选，需要一定的时间，而培养和扩增T细胞的时间也很长，对于病情危急的癌症患者，时间就是生命，根本没时间等待。最后，肿瘤组织中的TIL细胞的数量和活性通常被免疫微环境抑制，若分离出来的T细胞数量太少，抗肿瘤活性不高，那么治疗效果会不佳。因此，TIL疗法还需要继续优化。
TIL疗法作为一种新型免疫细胞疗法，在多种癌症类型中展示出了不俗的疗效，而且无论是单独使用还是与其他治疗方式或药物联合使用，都取得了突破性进展。
也有好消息告诉大家，在今年的5月30日，美国爱文思生物宣布，美国 FDA批准了著名的TIL治疗方案LN-144，尽管由于FDA自身的资源限制，需要额外的时间来完成TIL细胞药物Lifileucel的BLA的优先审查，爱文思生物在2023年9月14日宣布，FDA将《处方药用户收费法案》（PDUFA）日期从2023年11月25日延长至2024年2月24日。但这也就意味着，如果在2024年年初通过审批，那么它将成为世界上第一个在临床上使用的TIL。
虽然目前TIL疗法大多还是用于黑色素瘤的治疗，而且它还有很多的局限性，不过咱们卵巢癌患者也不用灰心，医学时刻在进步，相信它的局限性很快就能得到解决，同时也期待TIL疗法能够早日为我们卵巢癌患者带来持久的缓解。
温馨提醒：本文中所涉及的信息旨在传递医药前沿信息和研究进展，不涉及诊疗方案推荐，临床上请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。
图片来源：摄图网
责任编辑：觅健科普君
参考来源：
[1]Annals of Oncology, Volume 33 Supplement 7, September 2022. www.esmo.org/meetings/esmo-congress-2022
[2]全家乐,康彦良,张万里,田浤,高向东.肿瘤免疫治疗中过继性细胞疗法的研究进展[J].药学进展,2021,45(10):725-734.
[3]Tumor-infiltrating lymphocyte treatment for anti-PD-1-resistant metastatic lung cancer: a phase 1 trial | Nature Medicine.
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