协同致死、化疗增敏…原来PARP抑制剂是这样延缓复发的

中国每年新发卵巢癌患者约52,100例，死亡22,500例。且在妇科恶性肿瘤中，卵巢癌的5年生存率最低，仅为39%，5年复发率最高，达到70%。复发成了所有卵巢癌患者“闻之色变”的事情。

随着卵巢癌发病机制的研究不断深入，靶向治疗也不断取得新的进展，如果有药物能不断延缓卵巢癌的复发时间，那么提高卵巢癌患者的生存率和生存质量也将成为现实。今天，小编带大家揭秘PARP 抑制剂的作用。

PARP是什么？

PARP全称为二磷酸腺苷核糖多聚酶(Poly(ADP-ribose) polymerase, PARP)，是一种广泛存在于真核细胞多功能蛋白质翻译后修饰酶，通过识别结构损伤的 DNA片段而被激活，参与碱基切除修复，在DNA损伤修复和细胞凋亡中发挥重要作用。

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人体的DNA序列就像一座吊桥，两边的绳索就是决定人体基因的脱氧核苷酸链，而经过碱基互补配对原则来构建中间木板。不同的是，桥如果受到破坏会有人来修好，而DNA需要通过各种酶来自己修复，这就是我们常说的DNA损伤修复。PARP就是DNA自己修复过程中产生的一种核酶，可以把它看成修桥的工具。

修复DNA听起来是好事，为什么PARP抑制剂能治疗卵巢癌？

正常细胞拥有多种修复DNA损伤的信号通路，一般不受PARP抑制剂影响。但肿瘤细胞会发生一些突变，其他修复途径受损，对PARP抑制剂尤其敏感。PARP抑制剂可以抑制肿瘤细胞DNA损伤修复，促使肿瘤细胞凋亡。

PARP抑制剂如何治疗卵巢癌？

1、对肿瘤细胞“协同致死”的作用

协同致死是指当两个非致死性突变基因单独发生时不会导致细胞死亡，而同时发生时可引起细胞凋亡的现象。也就是说人体单独存在其中任何一种基因突变时对癌细胞没有多大影响，但这两种基因突变的相遇对肿瘤细胞造成的杀伤力却很大。

临床发现PARP抑制剂治疗具有乳腺癌易感基因（BRCA）突变的恶性肿瘤，就是成功利用协同致死概念而开发的新型靶向药物。

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BRCA1/2是是重要的卵巢癌易感基因，在卵巢癌中，10%的患者有遗传倾向，在那些有卵巢癌家族史的患者中，BRCA1突变率达80%，BRCA2突变率为15%。与BRCA1突变相关的卵巢癌主要病理类型为浆液性腺癌(90%)，BRCA基因突变型卵巢癌往往较散发病例有更好的预后。

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具有BRCA1和BRCA2突变的双链DNA修复异常的细胞，会增强PARP抑制剂诱导的单链DNA修复缺陷现象。当BRCA1和BRCA2突变的患者遇见PARP抑制剂时，就产生“协同致死”的效应，就如被点燃的炸弹能把肿瘤的DNA链成功破坏，杀死肿瘤细胞。

2、PARP抑制剂有抗血管生成的作用

PARP抑制剂能够在体内阻止新生血管的生成，这对肿瘤来说很重要。因为肿瘤的增长总是伴随着新生血管的不停增长以提供养分。而PARP抑制剂能够抑制新生血管的生成，就在一定程度上阻断了肿瘤的长大甚至转移。

3、对放化疗的增敏作用

放化疗直接或间接攻击DNA，造成DNA损伤，从而对肿瘤细胞产生杀伤作用。这与PARP抑制剂的作用殊途同归。PARP抑制剂可以通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效，还可通过减少放化疗用药或放射剂量，以降低不良反应。

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我们怎么才能用到PARP抑制剂呢？

手术 辅助性化疗仍是广为接受的中晚期卵巢癌治疗的主流方式，但其残余灶的复发及化疗药物的耐药仍是困扰妇科肿瘤医生的难题。分子靶向治疗必将对妇科肿瘤的治疗产生新的深远影响。相信随着研究深入，针对卵巢癌的靶向治疗问题将在不远的将来得到解决，PARP抑制剂必将有更广阔的应用前景。

在中国，上市的PARP抑制剂较少，但有许多PARP抑制剂已经投入临床试验。在抗癌的路上，也许参加临床试验不失为一种新选择。

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参加临床试验的方式一般是经由医生推荐，或者各医院、研究机构的招募广告。参加临床试验之前需确认推荐医生，医院，研究机构是否有相关资格。在决定参加临床实验前确定自己是否符合药物试验招募受试者的标准。参加临床试验是否会与自己的工作、生活等方面造成影响。双方都确定后，就可以考虑加入临床试验了。

互助君为大家准备了临床试验的报名入口

具体的报名流程参考如下：

参考文献：

1、郑宇静等，靶向DNA损伤反应途径：PARP抑制剂抗肿瘤治疗研究进展，中国药理学报道，2018-02

2、陆雅萍等，PARP抑制剂在卵巢癌靶向治疗中的研究进展，药品评价，2017-12