【用实例说话】巨块型肝癌患者术后频进展，瑞戈非尼联合PD-1单抗实力破困局

               

林科灿

医学博士，主任医师，副教授，硕士研究生导师
中华医学会数字医学分会青年委员
中国医师协会外科医师分会胆道外科医师委员会青年委员
中国抗癌协会肝癌专业委员会青年委员
中国医药教育协会移动医疗工作委员会委员
中国研究型医院学会数字智能化外科专业委员会委员
中国研究型医院学会加速康复外科专业委员会胆道学组委员
国际肝胆胰协会中国分会肝胆胰MDT专业委员会委员
福建省医学会肝病学分会副主任青年委员，福建省医学会外科学分会加速康复学组委员，福建省医学会肝病学分会门静脉高压学组委员，福建省医学会外科学分会青年委员，福建省卫生系统第四批学术技术带头人后备人选
2019“乐享我术”标准化手术视频比赛全国总决赛第二名，2018美刀规范化手术视频大赛全国总决赛第三名
                     

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患者男性，33岁。初诊时间：2019年7月10日。主诉：右上腹闷痛2天，发现肝占位1天；既往史：无高血压、冠心病、糖尿病等病史，无外伤、手术史；家族史：父母及兄弟姐妹均无类似病史。

术前检查：甲胎蛋白（AFP）18366.1ng/ml，癌胚抗原（CEA）0.8ng/ml，异常凝血酶原（DCP）273mAU/ml，CA125 29.94IU/ml，CA199 16.79IU/ml。乙肝两对半：HBsAg（ ），HBeAb（ ），HBcAb（ ）。HBV DNA定量：未检测到病毒核酸。吲哚菁绿15分钟滞留率（ICG R15）：2.3%。

上腹部MR平扫 增强：1）肝左外叶巨块型肝细胞癌伴周围子灶；2）肝硬化；脾大；3）脂肪肝；肝内多发囊肿（图1）。

目前诊断：1）原发性肝癌（CNLC Ⅱa期，BCLC B期）；2）乙型肝炎肝硬化；3）脂肪肝；4）肝囊肿（多发）。

2019年7月17日行腹腔镜左肝癌切除术。术中探及左肝外叶一肿瘤，约10cm×8cm大小，左侧可见一子灶，大小约1cm×1cm，色灰白，边界尚清，主肿瘤与周围网膜粘连明显。

术后病理（左肝癌）：肝细胞癌，梁索型，Ⅲ级；可见坏死及脉管内癌栓、卫星病灶；MVI分级：M2；肿瘤2个，最大11cm×10cm×8cm，切缘净；周围肝组织呈轻度慢性肝炎伴肝纤维化2期及轻度脂肪肝改变。

2019年8月20日行TACE术，未见明显肿瘤染色（图2）。术后口服仑伐替尼治疗。

2019年7月术前AFP为18366.1ng/ml，2021年2月至2021年4月AFP逐渐升高（图3）。行腹部MRI及外院PET-CT均未提示明显肝癌复发或转移征象。

2021年5月25日影像学提示肝内肿瘤复发。MR平扫 增强：原发性肝癌术后改变，残肝新增一结节，考虑复发灶（图4）。AFP为95.6ng/ml。

2021年6月7日腹腔镜左肝癌切除，术后病理示，（肝癌）低分化癌（大小2.5cm×1.8cm×1.8cm），结合临床病史及免疫组化结果，考虑肝细胞癌，肿瘤侵及周围肝组织；周围肝组织呈轻度慢性肝炎（G2S1)伴轻度脂肪肝改变。肝脏切缘未见癌累及。

2021年7月12日患者出现右下腹疼痛1周，2021年7月14日影像学提示腹腔转移（图5）。给予仑伐替尼联合卡瑞利珠单抗治疗。

2021年8月AFP较前未见明显下降，因此将靶向药物更换为瑞戈非尼治疗。2021年9月22日CT提示转移灶增多（图6）；但AFP有下降趋势（图7），腹痛症状消失，建议患者规律使用原方案靶免继续治疗。

2021年11月25日CT提示疾病稳定（SD）增大（图8）。

2022年1月25日CT评估SD缩小（图9）。

病例病程：

               

曾永毅

医学博士、主任医师、教授、博士生导师
福建医科大学孟超肝胆医院党委副书记、院长
中华医学会外科学分会青年委员、胆道学组委员
国际外科、胃肠及肿瘤科医师协会（IASGO）会员
国家癌症中心肝癌质控专家委员会委员
中国抗癌协会腔镜与机器人外科分会常务委员
福建省肝病学分会常务委员兼秘书、肝癌学组副组长
《World Journal of Gastroenterology》编委
合作主持国家自然科学基金2项，个人主持省部级课题11项，第一作者和通讯作者在中华医学会系列杂志发表论著40余篇，SCI收录45篇，最高影响因子27.401，授权国家发明专利13项
获2020年福建医学科技奖二等奖（第一完成人），2018年福建省科学技术进步奖一等奖（第四完成人），2016年福建省第十二届自然科学优秀学术论文一等奖（第一完成人），2015年中华外科青年学者奖福建赛区一等奖、全国三等奖。2021年1月被认定为福建省级高层次人才（C类），2021年6月被授予2021年福州市“最美科技工作者”称号，2021年7月被评为2019-2020年度福建省卫生健康突出贡献中青年专家
                     

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这是一例2019年收治的左肝巨大肝癌患者，中国肝癌分期（CNLC）为Ⅱa期，巴塞罗那分期（BCLC）B期。术后病理提示微血管侵犯（MVI）分级为M2，属术后复发高危人群。基于复旦大学附属华山医院陈进宏教授开展的LANCE研究结果显示^[1]，术后高危复发风险的患者采用术后仑伐替尼联合TACE对比单纯TACE可以显著提高患者的无病生存（DFS）。因此，我们在2019年8月行TACE治疗后，于9月开始给予口服仑伐替尼治疗，患者的术后DFS达到了22个月左右。

2021年5月即术后近两年时发现肝癌局部复发，CNLC分期为Ⅰa期，BCLC分期为A期。经过多学科讨论，给予患者局部手术治疗。2021年7月患者再次出现腹痛，检查发现腹腔转移。我们推荐更换二线治疗，但由于患者仑伐替尼当初是处于赠药阶段，最终选择了仑伐替尼联合PD-1单抗治疗。一个月后，即2021年8月，我们发现AFP下降不明显。经过多学科讨论并与患者协商后改用瑞戈非尼联合PD-1单抗的治疗方案。

2021年9月复查，虽然影像学提示增大，但是考虑瑞戈非尼刚使用1个月左右，且APF明显下降，患者腹痛症状消失，因此建议患者继续使用该靶免联合治疗方案。2021年11月复查影像学评效SD，但是肿瘤体积增大，临床考虑可能为假性进展，建议患者继续观察。在2022年1月CT评估中，患者两个转移灶一个消失一个缩小。假性进展事实上并非真正的肿瘤增殖，而是免疫治疗期间肿瘤内炎细胞浸润水肿和坏死所致的肿瘤形态增大，影像学上可见肿瘤体积增大。与假性进展相关的肿瘤负荷的最大增加范围为20%～163%不等；目前单纯影像学无法识别假性进展^[2]。

我们知道，瑞戈非尼靶点丰富，广泛作用于VEGFR(1~3)、TIE2、PDGFR (-α,-β)、FGFR(1~2)、KIT、RAF、RET及CSF-1R^[3]，从而抑制肿瘤血管生成、肿瘤增殖及肿瘤转移。该例患者仑伐替尼耐药后及时更换为瑞戈非尼靶向治疗，抑制可能因Cross-Talk导致的EGFR或下游RAF通路的激活^[4-6]，也是该患者获得良好疗效的原因之一。采用瑞戈非尼治疗至患者最后一次复查，无进展生存时间已超8个月。

综合而言，该病例全程治疗充分，一线治疗进展后及时更换二线靶向药物瑞戈非尼。通过局部联合系统、靶向联合免疫的多学综合治疗策略与理念，为患者带来了良好的生存获益。瑞戈非尼与局部治疗及免疫治疗的联合应用前景值得我们期待。