中国首个FGFR抑制剂佩米替尼开启胆管癌精准治疗新时代

               

樊嘉

主任医师、教授、博士研究生导师

中国科学院院士

复旦大学附属中山医院院长、上海市肝病研究所所长、上海市肝脏肿瘤临床医学中心主任

复旦大学肝癌研究所所长、复旦大学器官移植中心主任、复旦中山肿瘤防治中心主任

国家癌症中心肝癌质控专家委员会主任委员

中国医师协会外科医师分会会长

中国医师协会外科医师分会肝脏外科医师委员会主任委员、CSCO副理事长

中华医学会常务理事、FACS、ASCO、SSO

《原发性肝癌诊疗规范(2017年版、2019年版)》、《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》编写专家委员会 主任委员

从事肝肿瘤外科临床诊疗与基础研究三十余年

提出我国肝癌肝移植适应证“上海复旦标准”

发表SCI论著585篇

其中以第一作者和通讯作者发表包括：Cell (2篇)、Nature、Lancet Oncology、Cancer Discovery、Cancer Cell、Journal of Clinical Oncology、Gastroenterology、Hepatology、Gut等论著182余篇，单篇最高他引1105次。

作为第一完成人获教育部自然科学奖一等奖(2016)，国家科技进步二等奖(2012、2008)

作为主要参与者曾获2项国家科技进步二等奖(2015、2020)和1项国家科技进步一等奖(2006)。近年来承担国家科技支撑计划等国家及省部级课题30余项

荣获：谈家桢奖(2016)、何梁何利科技进步奖(2016)、吴阶平-保罗杨森医学药学奖(2016)、中国医师奖(2016)、全国十佳优秀科技工作者(2012)、全国十大我最喜爱的健康卫士(2012)、上海市劳模(2010)、全国劳模(2010)、世界杰出华人医师霍英东奖(2020)等荣誉称号。

胆管癌是继肝细胞癌之后第二常见的原发性肝恶性肿瘤，首先请中国科学院院士、复旦大学附属中山医院院长樊嘉院士介绍一下目前临床上胆管癌治疗的困境有哪些？

樊嘉院士：胆管癌是一种致死率高的恶性肿瘤，发病率小于6/10万，患者多为老年人^[1,2]。根据发病位置和解剖学的不同，胆管癌可分为肝内胆管癌、肝门胆管癌和肝外胆管癌。近年来，胆管癌的发病率正在上升，手术是胆管癌可能根治的唯一治疗手段，但由于胆管癌的非特异性临床表现，大部分病人初次就诊时常因伴有局部侵犯或远处转移而失去手术根治机会^[3]。既往十几年的治疗历程中，晚期胆管癌的系统治疗少有进展，化疗是主要治疗手段，但是疗效不佳^[4,5]。中国胆管癌患者存在巨大未满足的治疗需求。 

近年来基因组学等新的测序技术发展蓬勃，在国际癌症蛋白质基因组联盟高质量标准框架下，我们中山医院联合中国科学院对262例肝内胆管癌患者肿瘤组织进行了基因组学、转录组学、蛋白质组学和微生物组学分析。基因组学研究阐明了肝内胆管癌发病机制的复杂性^[6]；同时我们也发现FGFR信号通路激活是胆管癌发生发展的重要机制，国外多项临床研究证实FGFR抑制剂可显著改善具有FGFR变异的胆管癌患者的生存预后^[7-9]。此前中国并未有相关的临床研究。

为解决这一临床实践中的困境，在精准治疗的理念指导下，中山医院肝外科牵头组织全国24家肝胆肿瘤诊疗中心一起参与全球首个应用于FGFR2融合/重排的胆管癌精准靶向药物佩米替尼的晚期二线胆管癌中国注册临床研究，该项研究同时也是中国晚期胆管癌的首个精准靶向药物临床研究，将中国胆管癌带入精准治疗时代。期待佩米替尼能提高晚期胆管癌的生存率，为中国胆管癌患者带来更多临床获益。

晚期胆管癌治疗手段有限，患者存在巨大未满足治疗需求，精准靶向治疗药物研发和相应临床研究应运而生，佩米替尼同时是全球首个和中国首个获批治疗FGFR2融合/重排的胆管癌精准靶向药物

               

周俭

主任医师、教授、博士研究生导师

复旦大学附属中山医院 副院长

上海市徐汇区中心医院 院长

复旦大学附属中山医院肝外科 主任

复旦大学肝癌研究所 常务副所长

国家杰出青年科学基金获得者

教育部长江学者特聘教授

国家“万人计划”科技创新领军人才

国家卫计委有突出贡献中青年专家

科技部“肝癌转移复发的精准医疗研究创新团队”团队负责人

中华医学会肿瘤学分会 候任主任委员

亚太原发性肝癌专家联盟（APPLE） 执行理事

中国医师协会外科医师分会 副会长兼总干事

中国免疫学会移植免疫分会 副主任委员

中国医师协会外科医师分会肝脏外科医师委员会 副主任委员

中国临床肿瘤学会肝癌专家委员会 副主任委员

上海市医学会肿瘤专科分会 主任委员

中国抗癌协会肝癌专业委员会 前任主任委员

我们关注到今年3月29日NMPA批准了新药佩米替尼用于FGFR2融合/重排的经治胆管癌患者的治疗。复旦大学附属中山医院肝外科作为佩米替尼2L胆管癌试验的主要研究单位，能否向我们分享下这项研究对于中国胆管癌诊疗的价值和佩米替尼治疗胆管癌的作用机制？

周俭教授：是的，很高兴看到沉寂了近10年的晚期胆管癌二线治疗有了新的突破，携带FGFR2融合/重排的中国经过一线治疗的胆管癌患者终于迎来了第一个小分子精准靶向药物——佩米替尼。佩米替尼是一种FGFR1/2/3强效选择性的小分子口服抑制剂，能够抑制FGFR1/2/3磷酸化，同时通过阻断FGFR激酶域与ATP结合的活性，阻断细胞增殖信号，进而抑制肿瘤的生长^[10]。在佩米替尼出现之前，晚期胆管癌一线标准治疗方案吉西他滨联合铂类中位总生存不到一年^[11]，二线常用化疗方案中位总生存仅为6个月左右^[5]。FGFR2融合/重排在胆管癌中的发生率较低，此前在728例中国胆管癌患者的分子流行病学研究中提示：中国人群的FGFR2融合/重排发生率仅为6.14%，属于相对少见的分子变异类型^[12]。正如樊嘉院士所提到的，我们复旦大学附属中山医院肝外科也作为组长单位牵头24家中心参与佩米替尼晚期二线胆管癌的中国桥接试验研究，从2020年3月第一例患者入组，到12月完成最后一例患者入组，对于这么一个相对少见的分子变异类型而言可以说整体的入组速度是非常快的，在此也很感谢所有参与本研究的研究者，为中国胆管癌患者能早日用上这一具有显著疗效的精准靶向药物所做出的巨大贡献。第一次进行这项研究的疗效分析时发现，当随访时间为5.13个月时，患者中位的PFS 达到6.3个月，随着随访时间延长至12.6个月，我们观察到又增加了一些达到PR的患者，根据研究者的最新评估，ORR达到56.7%，晚期二线单药佩米替尼治疗有效率这么高还是十分令人欣喜的。佩米替尼具有明确的作用靶点，可以精准作用于FGFR2融合/重排的患者^[13]。

吹尽狂沙始到金，中国胆管癌靶向治疗首次重大突破，佩米替尼横空出世

基于CIBI375A201研究数据，NMPA批准佩米替尼上市用于FGFR2融合/重排的晚期经治胆管癌患者的治疗。接下来有请施国明教授为我们解读该试验的研究结果。

施国明教授：正如前面周俭教授提到的，2020年中国桥接试验开始入组，10个月时间完成所有患者入组。在今年ASCO上公布的中国桥接试验CIBI375A201最新随访数据：经研究者评估的伴FGFR2融合/重排的患者ORR达56.7%，作为主要研究单位，我们中山医院放射诊断科曾蒙苏教授也进行了全部符合方案人群病例的影像资料复核，结果保持一致；中位PFS达9.6个月^[13]，证实中国人群可能从佩米替尼中获得相当可观的临床疗效。此外，中国桥接试验和FIGHT-202研究中受试者总体不良反应发生比例和类别基本一致，绝大多数不良反应均为1-2级，整体安全性良好可控^[13,14]。2021年ASCO中公布的FIGHT-202最新研究结果显示，在FGFR2融合/重排队列中，较传统化疗，二线接受佩米替尼治疗患者获益更大。这也提醒了我们临床医生要在合适的时间给合适的患者选择最合适的治疗方案，而不是传统观念的上的，好药要用到后面^[15]。

在这项研究中，令我印象深刻的是一例我们中心入组的患者，在2019年5月确诊了胆管癌，随后进行了手术切除和术后辅助化疗。但术后一年左右的时间就复发了，出现了广泛转移，包括腹腔和肝周转移。这时候临床医生根据指南推荐给这位患者使用了双药联合的化疗方案，2个月左右就发生了疾病进展。如果再进行二线化疗方案，该患者极有可能只能存活半年左右；这个患者到我们中心来就诊，我们看到她符合佩米替尼这项临床研究的初步筛选条件，推荐她进行入组筛查；很幸运的是这位患者进行基因检测，检测出FGFR2融合变异并成功入组该项研究，使用佩米替尼后第一次复查，影像结果上靶病灶明显缩小；该患者持续用药11个月，治疗期间靶病灶较基线缩小的最大百分为比为56%；晚期二线单药使用佩米替尼为该患者带来了远超预期的无进展生存期，我们期望佩米替尼能为更多的真实世界中的中国胆管癌患者带来更好的生存获益^[16]。

佩米替尼精准作用于FGFR2融合/重排胆管癌，研究者评估的ORR 56.7%（随访时间截至2021.12.20），较晚期二线常用化疗方案提升11倍以上。

纪元教授：胆管癌具有高度分子异质性，需重视基因检测进一步区分分子分型，提升临床治疗疗效

               

纪元

主任医师、教授

病理学博士 

复旦大学附属中山医院分子病理中心主任

复旦大学附属中山医院病理科副主任

上海市肝病中心病理平台主任

中国医师协会神经内分泌肿瘤专委会副主委

抗癌协会肝癌专业委员会病理学组组长

抗癌协会肿瘤病理专业委员会肝癌学组副组长

中国医师协会移植医师分会病理学组委员

中华医学会消化病分会病理学组委员

中华医学会肝病分会自身免疫学组委员

中华医学会移植分会病理学组委员

中国医疗保健国际交流促进会神经内分泌肿瘤分会常委

抗癌协会肿瘤病理专业委员会肺癌学组秘书

美国Hans Popper肝脏病理协会常委

美国Rodger C.Haggitt消化病理协会委员

了解了佩米替尼的作用机制和疗效数据后，又有一个新的问题，相较于我们熟悉的其他实体瘤领域的驱动基因改变，FGFR2 融合/重排这种变异有什么特点？ 

纪元教授：随着对胆管癌基因突变谱的认识和基因检测的普及，越来越多的肿瘤驱动基因变异被检出，这也为胆管癌的分子靶向治疗奠定了基础^[17]。其中作为胆管癌明确可治疗的靶点，成纤维生长因子受体---FGFR2融合逐渐进入了学界的视野。我们先了解下FGFR这个基因：成纤维生长因子受体属于受体酪氨酸激酶家族，有FGFR1/2/3/4四种受体亚型。当FGFR跨膜蛋白与编码其他蛋白的基因发生激酶域融合后，会导致信号通路下游发生二聚化和FGFR信号传递的组成性激活，从而驱动肿瘤发生。精准靶向药物的特点就是可以精准结合在肿瘤细胞胞内激酶域，起到了较强的抑制肿瘤细胞生长的作用，这也能解释为什么佩米替尼晚期二线单药治疗有效率可以高达56.7% ^[12,18,19]。

2021年在Cancer Discovery上发表的一项研究对FIGHT-202研究中进入初筛的1206例胆管癌样本进行了高通量测序^[20]。研究中观察到63个独特的FGFR2重排伴侣基因，同时在检测的样本中有32.9%的患者有一个与其他患者不共用的融合伴侣基因，而15.7%的患者有一个与其他患者共用的伴侣基因，这就意味着大量的FGFR2融合事件为单个患者个体所特有的；而基于中国728例胆管癌患者的分子流行病学研究也证实FGFR2基因的融合伴侣基因存在高度异质性，我们发现大量的唯一性融合伴侣基因^[11,20]。这也是FGFR通路有别于其他靶点的特殊之处。研究还发现63.0%的FGFR2重排患者存在与一个已知的肿瘤抑制基因的共突变^[20]，同时也有研究证实超过40%的胆管癌患者存在可靶向治疗靶点^[21]，这也提醒了临床医生们，胆管癌具有高度的分子异质性，需要进行基因检测进一步区分出患者的分子分型，了解更广泛和深入的分子生物学信息，提升临床治疗疗效。我们病理医生在实际工作中也需要与临床医生配合，选择合适的检测方法，更多检出FGFR2融合/重排的患者，让他们能从佩米替尼的治疗中获益，推动我们对于肝内胆管癌分子突变谱的认识。

基因检测、分子分型对胆管癌非常重要