国产靶向药多纳非尼来了！有望成为晚期肝细胞癌一线治疗新选择

肝癌药物研发之路艰辛至极

原发性肝癌（HCC）为高发并严重威胁我国人民生命健康的恶性肿瘤之一。全球范围内，肝癌发病率居恶性肿瘤发病的第五位，死亡率居第三位。我国是著名的肝癌大国，约占全世界肝癌的一半[1]。

肝癌发病机制非常复杂，其中病毒性肝炎感染，尤其是乙肝和丙肝，成为我国肝癌发病的重要原因。而导致肝癌致死率高的原因还在于，肝癌早期症状不明显，一经发现即为中晚期，难有合适的治疗方式和身体机能保障患者生存。同时，肝癌患者的预后差、复发率高，晚期肝癌患者的平均生存期不到一年。

面对肝癌严重的发病风险和病死率现状，治疗方案的推进亟不可待，可回首展望肝癌治疗领域的十几年发展，结果始终差强人意。自从2007年索拉非尼获批为一线治疗靶向药物，之后的十年中再无任一款药物获批适应肝癌患者治疗。即使近年来全球研究者们开展了多项关于肝癌一线、二线药物治疗的临床研究，但多以失败告终。

直到2018年，一线治疗迎来了仑伐替尼，打破了索拉非尼孤立无援的境地，并且仑伐替尼在Ⅲ期试验中表现出了优于索拉非尼的临床效果。逐渐地，K药、”T A”、“O Y”多项研究崭露头角，出现了许多新的希望和可能性，肝癌治疗领域这两年才有了些许可喜的突破性进展。幸而，现在又有了目前国内首个大样本（668例）全部是我国肝癌患者的HCC一线标准治疗药物的临床试验——多纳非尼一线治疗晚期肝细胞癌Ⅲ期临床研究（试验代号ZGDH3）获得成功，达到预设的主要终点以及安全性结果。

国产靶向新药，多纳非尼脱颖而出

多纳非尼是由泽璟制药开发的口服多靶点多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物，是全新结构的1类新药。临床前药理研究证实，多纳非尼可以同时抑制VEGFR、PDGFR等多种受体酪氨酸激酶的活性，也可直接抑制各种Raf激酶，并抑制下游的Raf/MEK/ERK信号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管的形成，发挥双重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用。多纳非尼也是中国首个完成一线治疗晚期肝细胞癌Ⅲ期临床试验的国产靶向新药。

多纳非尼Ⅲ期临床研究ZGDH3是一项在中国37家研究中心开展的关键性II/III期临床试验，入组人群为不可手术或转移性肝细胞癌患者。在该研究中，668例筛选合格的患者以1:1的比例随机入组多纳非尼治疗组或索拉非尼治疗组。该研究的主要终点为总生存期（OS），次要终点包括无进展生存时间（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、安全性及耐受性等。ZGDH3研究是迄今为止在中国肝癌患者中开展的入组人数最多的大型临床试验。

在未接受过系统治疗的不可手术或转移性晚期肝细胞癌患者中，多纳非尼治疗组的中位总生存期（mOS）显著优于对照药物索拉非尼治疗组，达到统计学上差异显著性且具有临床意义的延长。多纳非尼组在3级及以上不良事件发生率、与药物相关的导致停药或减量的不良事件发生率等方面显示出更优的安全性。其研究的相关详细数据将于2020年适时在国际国内临床肿瘤学术大会上公布。

目前，泽璟制药已经提出申请，与国家药品监督管理局新药审评中心召开新药上市申请提交前的会议，将于2020年初提交新药上市申请。

我国近80%的肝癌均是因乙肝病毒感染引起的慢性肝炎，进而发展成为肝硬化和肝癌，与国外肝癌的病因有很大的区别。而此前的靶向药研究涉及中国样本数不够广泛，也导致因乙肝病毒感染而出现肝癌的亚洲肝癌患者从中受益的比例相对较低。多纳非尼的出现无疑给我国肝癌患者带来了更大的福音。

本文参考自肿瘤资讯、泽璟制药官网

参考来源：

[1]Zhu et al. Gut Liver 2016