认识这位“林先生”，一个会遗传的结直肠癌

近几天，互助君遇见一位29岁的年轻女生小倩（化名），在26岁时发现1T结肠癌，2年后又不幸的发现了3T直肠癌，当互助君试图想要安慰鼓励小倩时，小倩的一句话却让互助君震撼不已，小倩告诉互助君，她是林奇综合征患者，爸爸在40岁时不幸患癌去世，小倩虽然饱受疾病折磨，但她依然积极治疗，向往美好的生活，无论处境多么不容乐观，一定要坚强，哪怕剩下一秒钟的时间，相信一定会有奇迹出现！

说到林奇综合征，大家一定关心的是遗传问题，对于这种可以遗传的癌症，还能有办法补救吗？互助君就此与大家一起了解一下这位让人闻风丧胆的“林先生”。

1895年，美国病理学家Aldred Scott Warthin发现他的女裁缝总是闷闷不乐，细问之下才知道这位女裁缝家中许多成员都得了有关肠道或女性生殖器官的癌症，同时她也害怕自己迟早也会得癌症，果不其然，这位女裁缝后来得了子宫内膜癌并去世。

于是，Aldred Scott Warthin将该家系称为癌易感家族,这是对林奇综合征的最早发现。

1966年，著名医学教授亨利·林奇(Henry T. Lynch)较为详细地描述了这种综合征，但“Lynch综合征”一词是在1984年由其它科学家创造的；而林奇本人于1985年也将这种综合征命名为遗传性非息肉病性结直肠癌（Hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC）。

遗传性非息肉病性结直肠癌（Lynch综合症）是一种家族性遗传性疾病,基因突变DNA错配(错配修复)是引起该病的主要原因。

Lynch综合征大肠癌患者多在45岁以前发病，发病部位多在右半结肠，组织学上多为低分化黏液腺癌或印戒细胞癌，肿瘤组织内有大量淋巴细胞浸润。

Lynch综合征患者有多种组织癌变倾向，如胃、卵巢、胆道、尿道、小肠、大脑和胰腺等，但是癌变的最常见靶点为结肠和子宫内膜。

50%～80%的Lynch综合征患者会发生大肠癌，大肠癌患者中的约2%～4%为Lynch综合症。

子宫内膜是Lynch综合征的第二个癌变靶点，40%～60%的Lynch综合征患者会发生子宫内膜癌，所以女性林奇综合征患者也要定期B超及妇科检查。

DNA错配修复基因发生种系突变是Lynch综合征患者发病的遗传学基础。

错配修复基因的主要功能是纠正DNA复制时单个核苷酸的错误配对，其发生突变引起微卫星不稳定(microsatellitesinstability，MSI)，DNA复制不能正常进行或遗传信息发生错误传递。

MLH1、MSH2、MSH6和PMS2是最常见发生突变的四个错配修复基因，这四种基因医学上称为错配修复基因（MMR）。

大约60%的Lynch综合征患者是由MSH2和MLH1突变所致，少量由MSH6和PMS2突变所致，剩余30%患者基因突变不明。

人体从一个受精卵发育而来，通过不停地分裂、增生、分化过程产生一个个拥有相同遗传物质DNA的细胞。然而，在这项伟大的工程中，也难免不会出现一些小错误，而DNA复制过程中所出现的错误会遗传给子细胞。

当然，方法总比困难多，这个时候人体便产生一种工具来修正这些错误，那就是——错配修复基因。当DNA复制出错时，错配修复基因就会勇敢地站出来，纠正DNA复制犯下的错误。

MLH1、MSH2、MSH6、 PMS2这四个错配修复基因好比人体内DNA复制过程中的“纪检委员”，专门纠正错误。

但是，这四个基因也会出现问题，例如“遗传缺陷”，导致错配修复蛋白不能表达或表达减少，DNA复制中的纠错作用严重下降，DNA复制过程中出现的错误不断传给子代细胞，这样日积月累，最终引发子代细胞的癌变。

如有以下情况，应怀疑可能存在林奇综合征：

林奇综合征是一种跟基因突变相关的病变，对于Lynch综合征的诊断可分为临床诊断和分子诊断，故错配修复蛋白质和小随体不稳定性的基因检测可作为诊断遗传性非息肉病性结直肠癌的标志物。

在过去，由于基因检测花费的成本较高，并且目前的基因检测方法对部分患者还存在假阴性结果，往往会先对肿瘤先进行免疫组化和 MSI 初筛，再根据结果决定是否有必要进行基因检测。

但随着高通量测序技术的普及，检测几十个基因成本并不比检测几个基因的成本高出太多，目前推荐行多个遗传性肿瘤基因（不仅仅限于筛查林奇相关基因）的检测，抽取发病者（也叫先症者proband）3-5ml血即可行进一步的基因检测。

如发现致病突变位点，再推荐家系（一级亲属及二级亲属）针对该突变位点筛查。家系后续筛查因为只针对个别位点，成本可以控制在几百元就能完成筛查，提高了可疑林奇综合征患者的可接受程度。

如同文章开头提到的女裁缝，若您或您的家人（即家系筛查）检查出了错配修复基因缺陷，知道自己有很大可能性患上癌症，你会不会也像女裁缝一般陷入无尽的恐惧之中？

其实大可不必。虽然基因出现了缺陷，但我们还有弥补的机会。现代医学已经初步掌握了这类疾病的预防和治疗措施。

通常来说，一般是有直系亲属患肿瘤后查出了基因缺陷，而进一步建议亲属做筛查时才发现林奇综合征。若没有检查出上述基因缺陷，就按一般人群常规体检即可。即使检查出错配修复基因缺陷，也不必杞人忧天，只要做到有针对性的定期检查，采取必要的预防措施，还是能够完全避免林奇综合征的。

如果基因检测发现携带致病突变，应积极寻求专科医生行进一步诊治。

1、在20-25岁时或比家族中最早患结直肠癌病人的年龄小 2-5 岁时开始(取两者中最小的年龄)每年或 1~2 年进行结肠镜检查。

2、在 30-35 岁时或比家族中最早患结直肠癌病人的年龄小 3-5 岁时开始(取两者中最小的年龄)，每年采用妇科检查、子宫内膜活检和经阴道超声来筛查子宫内膜癌和卵巢癌。

对于 Lynch 综合征女性，建议在其生育结束时或在 40 岁时对进行预防性子宫切除术和附件切除术。

3、在 30-35 岁时开始进行胃镜检查联合胃窦活检，并且在活检发现有幽门螺杆菌感染时及时进行治疗。

对于有胃癌危险因素者，每 2-3 年复查一次胃镜。在进行胃镜和结肠镜检查期间，应仔细检查十二指肠远端和回肠末端，排除有无小肠癌。

4、在 30-35 岁时开始每年进行尿液分析、泌尿系彩超等检查，排查泌尿系统肿瘤。 

5、在 25-30 岁时开始每年进行体格检查，包括仔细的皮肤和神经系统检查。 

6、对于因结直肠癌或内镜下无法切除的腺瘤而进行手术的 Lynch 综合征患者，推荐进行全结肠切除术及回肠直肠吻合术，而不是进行节段性切除术，并每年对剩余直肠进行内镜监测。因结直肠癌进行手术的女性患者，应该同时进行预防性子宫切除术和双侧附件切除术。

在上面我们有说过，林奇综合征是由于错配修复基因的胚系突变引起的一种遗传性结直肠癌，但又30%患者基因突变不明，这边给大家说说胚系突变和体系突变的区别。

所以，建议有明确胚系突变的林奇综合征患者，进行试管婴儿或者产前诊断，以便阻止该疾病遗传给下一代。

总而言之，林奇综合征可防可治，虽然我们不能决定出生在什么样的家庭，但可以通过后天的努力预防癌症的发生。林奇综合征基因筛查的意义正是在于给这些家属打个预防针，提醒他们做好对癌症的“早预防、早诊断、早治疗”，进而让整个家族远离癌症。

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