中国首个肝癌免疫疗法-卡瑞利珠单抗(艾瑞卡)解读

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卡瑞利珠单抗(商品名：艾瑞卡)正式获得中国药监局批准，用于晚期二线肝癌的治疗!具体获批适应证为：接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗。这是一个里程碑事件，因为它是第一个在中国获批的晚期肝癌治疗的PD1免疫药物!

卡瑞利珠单抗是中国本土研发的免疫药物，来自中国制药龙头企业：江苏恒瑞医药。在此之前，它已经获批用于经典型霍奇金淋巴瘤的治疗，这是它在中国获批的第二个适应症，也是对中国患者特别重要的一个癌症类型。

在200多位中国晚期复发难治肝癌患者参加的临床试验中，卡瑞利珠单抗取得了积极的疗效，14.7%的患者肿瘤显著缩小，6个月存活率达到74.4%，所有患者的中位生存期是13.8个月。

早期肝癌治愈率比较高，但如果到了晚期，就成为目前最难治的类型之一。复发的更是如此。

这类患者历史上办法很少，存活率很低。卡瑞利珠单抗的数据显著高于历史对照，且不低于国外免疫药物，所以文章得以发表在了顶尖的《柳叶刀·肿瘤学》杂志上。

中国是肝癌的第一大国，不仅数量多，而且晚期比例高达80%。这导致中国肝癌的整体5年生存率只有12%。因此，我们需要持续开发针对肝癌的新药。

这次卡瑞利珠单抗的肝癌获批，对复发难治患者而言，意义重大。

(二)

这次卡瑞利珠单抗的临床试验，是目前为止最大规模针对中国晚期肝癌患者的免疫疗法研究。仔细看它的数据，有几点值得一提。

第一，这次研究中，有超过80%是乙肝病毒携带者。中国和欧美的肝癌其实不太一样，因为乙肝病毒相关的特别多。这次研究证明了对中国特色的肝癌患者，免疫疗法是同样安全和有效的。

第二，通过对30位患者的分析，看起来PD-L1表达阳性肝癌患者受益更大。结论还需要后续更多数据验证，但和目前理论是一致的。免疫疗法目前最大的挑战，就是缺乏好的生物标记物来预测最可能受益的患者，这会是下一步的研究重点。不过就当前而言，无论患者的PD-L1表达情况，都可能从卡瑞利珠单抗获益。

第三，患者使用卡瑞利珠单抗，疾病出现影像学上的进展后，不一定需要立刻换药。

这项研究中，患者出现影像学上的进展后，根据选择被分为两大组，一组继续坚持用卡瑞利珠单抗，另一组换别的药物，包括靶向药物、化疗、放疗等。结果，继续用卡瑞利珠单抗的患者，6个月生存率高于换药的患者(74% vs 54.5%)。

这说明不能单独用影像学的进展，来判断免疫药物失效，这和用靶向药物的情况非常不同。

使用PD1免疫疗法，判断什么时间点换药一直是个很大的挑战。重要原因之一，是免疫疗法存在“假进展”现象：有些时候肿瘤看起来不变，甚至变大，不是癌细胞多了，而是大量免疫细胞进入肿瘤攻击癌细胞，导致了局部炎症。影像上看起来肿瘤变大了，但其实并不是坏事。

第四，卡瑞利珠单抗的安全性整体可控，显著副作用比例和国外PD1免疫药类似。但它有个比较特殊的副作用，被称为“反应性皮肤毛细血管增生症(RCCEP)”，出现的原因目前并不完全清楚，但和抗血管生成药物联用后，副作用的比例大幅降低，说明它和血管生成信号通路有关。

临床上，医生需要注意观察并且帮患者减轻不适。还好，对大多数患者而言，不用特别担心，因为医生反馈大多数RCCEP的发生程度较轻，主要出现在皮肤和表皮粘膜。另外，这次研究中，出现RCCEP的患者，肿瘤显著缩小的比例看起来更高(19.3% vs 5.6%)。它是否能作为预测疗效的标记物，值得后续研究。

(三)

中国是肝癌第一大国。

全世界一年有80多万新诊断的肝癌患者，其中一半以上都在中国，而且晚期比例很高。

图片和数据来自世界卫生组织：http://gco.iarc.fr

最大的原因，就是慢性乙肝病毒感染!

中国肝癌患者中，70%以上都是乙肝病毒携带者。全球有2.5亿的乙肝病毒携带者，其中近1亿在中国!

长期的慢性乙肝，可能会导致肝损伤，最终能带来肝硬化，甚至肝癌。

所以，我们必须要重视乙肝病毒，小孩出生一定要打疫苗。同时，对于慢性乙肝患者，一定要规避任何能伤肝的生活习惯。包括：

不要喝酒。任何酒，无论白酒，红酒还是啤酒，统统都是一级致癌物。

不吃发霉的食物。尤其是花生、玉米等，它们发霉后可能含黄曲霉素，能诱发肝癌。

避免含马兜铃酸的中草药。中国是药物性肝损伤的重灾区。近期研究发现，有些植物中含马兜铃酸，能直接引起基因突变。

(四)

过去10多年，索拉非尼都是晚期肝癌的一线标准治疗方案。但如果出现耐药，选择就不多了。

好消息是，最近接连出现了一些针对肝癌的突破，让大家点燃了新的希望。

首先出现了一些新的靶向药。包括新的抗血管生成靶向药，比如2017年美国上市的瑞戈非尼，还有最近针对特定肝癌人群的FGFR4靶向药Fisogatinib等。

大家关注更多的还是免疫治疗。

代号为CheckMate-040和KEYNOTE-224的两个试验，首先展示了国外免疫药物对肝癌患者的疗效。而这次获批的卡瑞利珠单抗，则直接证明了中国的肝癌患者也能从国产的免疫疗法中获益。

除了单独使用，各种免疫相关的联合治疗更是让人期待。

在肝癌中，目前看来最有前景的联合方案，是“免疫药物 抗血管生成靶向药物“。

最近，进口免疫药阿替利珠单抗与靶向药贝伐珠单抗的联合治疗，在晚期肝癌一线治疗的时候展现了很不错的效果，是多年来第一个生存期超越索拉非尼的疗法。

在卡瑞利珠单抗这边，它和阿帕替尼的联合，也开始在肝癌中展现一定的疗效。

在早期临床研究中，卡瑞利珠单抗 阿帕替尼在二线治疗肝癌中的疗效，看起来就单药更上了一层楼，有50%肿瘤都显著缩小，90%以上肿瘤得到控制。如果后续大规模的对照研究能重复这个结果，那有望成为更好的二线标准疗法之一。

同时，卡瑞利珠单抗 阿帕替尼用于晚期肝癌患者一线治疗的全球3期临床试验也正在开展(ClinicTrials代号NCT03764293)，值得期待。

总之，虽然晚期肝癌挑战很大，但科学的进步非常快，新药也在快速迭代。卡瑞利珠单抗上市，标志着中国肝癌治疗进入了免疫时代。有理由相信，各种陆续上市的新型组合疗法，将进一步改变肝癌治疗的标准方案，给患者带来新的希望。

卡瑞利珠单抗进入2021年医保!

值得高兴的是，原价19800每支(200毫克)的卡瑞利珠单抗注射液在2020年底顺利通过医保谈判，进入2021年的医保药品目录，并通过医保谈判降价超85%，降价后每支2928元，在通过医保支付，患者自费价格更低。进入医保后，患者使用卡瑞利珠单抗一年的自付费是1.5万元左右，作为对比，去年进入医保的信迪利单抗，年度自付费是2.9万元。也就是说，卡瑞利珠单抗的费用比信迪利单抗降低了近一半。

不过，要注意，肝癌患者使用卡瑞利珠单抗可以报销的范围限定为：既往接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗。

参考文献：

1. Camrelizumab in patients with previously treated advanced hepatocellular arcinoma: a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, phase 2 trial. Lancet Onc, 2020 Epub

2. Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin 2016; 66: 115–32.

3. World-wide relative contribution of hepatitis B and C viruses in hepatocellular carcinoma. Hepatology 2015; 62: 1190–200.

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5. Stein S, Pishvaian MJ, Lee MS, Lee K-H, Hernandez S, Kwan A, et al. Safety and clinical activity of 1L atezolizumab þbevacizumab in a phase Ib study in hepatocellular carcinoma (HCC). J Clin Oncol 36:15s, 2018 (suppl; abstr 4074).

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7. Pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib (KEYNOTE-224): a non-randomised, open-label phase 2 trial. Lancet Oncol 2018; 19: 940–52.

8. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial.Lancet. 2017 Jun 24;389(10088):2492-2502.

9. Cabozantinib in patients with advanced and progressing hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2018; 379: 54–63.

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温馨提示：患者必须要做到合理科学用药，在专业医生或药师指导下用药，根据个体病情选择合适的治疗方案。