限制小细胞肺癌转移的竟是NK细胞，压力越大，动力越足！

Walter and Eliza Hall研究院的团队发现，NK细胞，对于减缓肿瘤的侵略性蔓延和转移是至关重要的。这一发现为小细胞肺癌患者提供了更好的治疗方法的希望，由于癌细胞在体内广泛的传播和转移，许多人在诊断后仅能存活几个月。研究人员Sarah Best博士等人合作领导的研究小组在《胸腔肿瘤学杂志》上发表了这项研究。

NK细胞和T细胞是可以抵抗癌症的免疫细胞，以往的研究表明它们可浸润进入小细胞肺癌患者的肿瘤当中发挥杀伤作用。

研究人员通过静脉和皮下注射两种方式给小鼠接种肿瘤细胞，分别模拟了侵袭性/转移性肿瘤（癌细胞在血液当中循环，可随机铆定在某个器官上生长）和实体瘤（癌细胞固定在皮下某部位生长）两种情况，使用这两种临床前模型来探索，NK细胞（而非T细胞）对于限制小细胞肺癌扩散的重要性。

小细胞肺癌是最具侵略性的肺癌类型，通常在疾病开始扩散或转移后才被发现。尽管小细胞肺癌患者最初将从化疗中受益，但这些癌症会迅速产生耐药性，平均患者生存期仅为数月，我们迫切需要新的治疗方法。

迄今为止，已对T细胞免疫疗法进行了最多的研究，但不幸的是，这些似乎对SCLC无效。幸运的是，T细胞不是唯一的抗癌免疫细胞，NK细胞也可以攻击肿瘤细胞。因此，我们决定探究哪种免疫疗法对小细胞患者最有希望。

——Best博士

该团队首先研究了小细胞肺癌患者组织样品中的抗癌免疫标志物，发现患者肿瘤内部的NK细胞和T细胞的相对数量差异很大，这在一定程度上表明了肿瘤内部的免疫细胞正在进行抗癌反应。

为了了解NK细胞或T细胞是否能减缓小细胞肺癌的扩散，研究小组利用缺乏NK细胞的小鼠和缺乏T细胞的小鼠进行试验。

缺乏T细胞的小鼠肝脏中，肿瘤转移数量没有变化

缺乏NK细胞的小鼠肝脏中，肿瘤转移数量明显增多

我们发现小鼠缺乏NK细胞使癌细胞扩散得更多，而缺乏T细胞并没有影响肿瘤细胞的扩散。这表明，是NK细胞而非T细胞对限制小细胞肺癌的转移很重要。

——Jonas Hess博士

进一步研究发现，通过添加细胞因子IL-15激活或使NK细胞“超负荷”工作，它们在限制癌细胞扩散方面甚至会表现得更好。并且，同时激活T细胞和NK细胞可以进一步减少小细胞肺癌的扩散，这表明，T细胞和NK细胞可以协同工作。

因此，研究人员通过基因工程敲除了抑制细胞因子的CIS蛋白的编码基因Cish，使细胞内部可以持续给NK细胞“加压”，在这种情况下，联合使用PD-1抗体，治疗患有转移性小细胞肺癌的小鼠。

左图：细胞因子被抑制，PD-1抗体效果不明显

右图：解除细胞因子抑制，PD-1效果增强

结果发现，在细胞因子被抑制的情况下（Cish基因未敲除），使用PD-1抗体治疗小鼠，小细胞肺癌仍有很大程度的转移；但解除了细胞因子的抑制（敲除Cish基因）后，再使用PD-1抗体，癌细胞转移显著减少了。

研究小组利用基因工程的小鼠模型，证明了缺少NK细胞，而不是CD8 T细胞，会大大增强小细胞肺癌肿瘤细胞在体内的转移扩散。此外，通过增加细胞因子IL-15或转化生长因子-β信号通路，可以增强NK细胞活性，进而改善小细胞肺癌的转移。此外，与PD-1抗体联合使用时，这种作用还可得到增强。

我们的研究表明，利用NK细胞抗肿瘤的免疫疗法可能对小细胞肺癌更有效。我们认为基于NK细胞的免疫疗法可能是化疗的有效补充，可以减缓疾病的传播并延长小细胞肺癌患者的生存期。

我们还发现，浸润患者肿瘤的免疫细胞数量存在很大差异。这可能意味着免疫细胞浸润更多的那些非小细胞肺癌患者可能对基于NK细胞的免疫疗法特别敏感。

——Sutherland博士

这些发现为在小细胞肺癌患者的治疗中开发NK细胞的抗肿瘤功能提供了理论依据。此外，小细胞肺癌亚型的独特免疫特征显示出异乎寻常的异质性水平，因此有必要在接受免疫治疗患者中进行进一步研究。