阿帕替尼AHELP研究荣登2020 ASCO口头报告，且听秦叔逵教授权威解读

原发性肝癌作为全球常见的恶性肿瘤之一，在我国尤其高发。一方面，肝癌高度恶性、难治，预后恶劣，严重危害我国人民的生命和健康。根据2018全球癌症统计报告，全球肝癌的年度新发病例为84.1万，病死78.4万，而我国年度新发肝癌高达46.6万，病死42.2万人。也就是说，我国人口只占全球18.9%，但是肝癌新发病例和病死人数却超过了全球的50%。另一方面，与欧美国家相比，我国的肝癌在发病原因、流行病学特征、分子生物学行为、临床表现与分期、以及治疗策略上均有明显的不同。如此的高度异质性，也决定了患者的预后存在着显著的差异。在欧美国家，仅仅支持对症治疗，晚期肝癌患者的自然生存期可达9~10个月，而我国患者的却只有3~4个月，即预后更差，更加难治。因此全世界，特别是我国的学者对肝癌诊治和研究都给予高度重视，希望能积极征服这一“癌中之王”。

阿帕替尼二线治疗晚期肝细胞癌的临床研究，正是在这一背景下开展的。目前，晚期肝癌的一线治疗，在中国有索拉非尼和仑伐替尼两个分子靶向药物和含奥沙利铂的系统化疗，但是客观有效率较低，且许多患者在接受一线治疗后会耐药而发生肿瘤进展；临床医生和患者都希望通过有效的二线治疗方案来改善生活质量，进一步延长生存。

AHELP研究是一项阿帕替尼二线或以上治疗晚期肝细胞癌（HCC）的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的全国多中心III期临床试验。共纳入了393例既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期HCC患者，按2：1随机分别入组阿帕替尼试验组（750mg，1/日）和安慰剂对照组（模拟片，1/日）。既往的系统治疗包括靶向治疗和/或系统化疗，要求符合统一的入排标准，包括Child-Pugh肝功评级为A或B（≤7分），BCLC分期B或C，ECOG PS评分0-1，至少一个可测量病灶（基于RECIST 1.1）。

与国际上其他二线治疗HCC的研究不同，AHELP研究入组的患者在基线时，年龄较轻、病期更晚、病情更为复杂，HBV阳性比例高达80%以上，AFP水平>400 µg/L的患者超过50%，多数患者都存在远处转移和血管侵犯，将近1/5的患者接受过二、三线治疗。尽管如此，AHELP研究依旧取得了预期的阳性结果。

在主要研究终点方面，与安慰剂相比，阿帕替尼能够显著延长患者的中位OS（阿帕替尼组8.7个月对比安慰剂组6.8个月）。阿帕替尼组的中位无进展生存期（PFS）为4.5个月，也明显高于对照组的1.9个月。同时，阿帕替尼组的ORR达10.7%，显著高于对照组的1.5%。即阿帕替尼治疗不仅具有较高的客观有效率，且获得明显的生存获益。

在安全性方面，阿帕替尼治疗相关不良事件与已批准用于治疗晚期胃癌的不良事件相似，没有观察到新的或者非预期的不良事件，患者的耐受性较好。因此，继瑞戈非尼之后，阿帕替尼二线或以上治疗HCC临床研究完胜收官，不仅具有重要的科学意义，还拥有最多的中国患者人群数据，更符合国情和临床需求特点，展现出重大的临床价值。我们期待阿帕替尼能够早日获批肝癌二线治疗的适应证，造福广大的中国肝癌患者。

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上下求索，耕耘不辍；精心设计，严控质量

原发性肝癌可谓“癌中之王”，多年来临床肿瘤学界、基础研究人员和医药公司都在为攻克肝癌而孜孜不倦的努力。2007年，索拉非尼研究的成功开辟了肝癌分子靶向治疗新时代，此后被予以厚望的许多靶向药物却频频以研究失败而告终。2010年，EACH研究证实了含奥沙利铂的FOLFOX4化疗方案不亚于索拉非尼，因此在中国获批了治疗肝癌的适应证。沉默了数年，直至2017年，肝癌的治疗才进入到了一个新的阶段，即免疫治疗时代。

免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1单抗在肝癌领域获得了成功。CheckMate040和KEYNOTE224两项研究，初步证明了PD-1单抗二线治疗肝癌具有一定的优势，因此获得了美国FDA有条件的批准。然而2019年的两项确证性三期研究KEYNOTE240和CheckMate459却未能如愿获得阳性结果，一时间扑溯迷离，令大家对肝癌免疫治疗产生了极大的怀疑。这提示我们，肝癌的病情非常复杂，既有基础肝病，也有肿瘤本身的因素，诊断和治疗时需要统筹兼顾，而临床研究更要精心设计和严格管理。今年2月26日，卡瑞利珠单抗单药二线治疗晚期肝癌的II期研究结果刊登在《The Lancet · Oncology》，并于3月18日获得了国家药品监督管理局（NMPA）批准肝癌适应证，由此，我国肝癌的治疗迎来了新的突破。此次，阿帕替尼二线治疗肝癌研究的成功再次带来了新的希望，表明尽管肝癌的研究之路充满荆棘，但是通过充分调研、群策群力，精心设计、严控质控，一定会取得理想的结果。我们的研究是针对中国人群，可是成果将使全世界患者受益。

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正视不足，更进一步；加强研究，优化策略

必须看到，在肝癌诊治和研究中还存在许多问题。首先，原发性肝癌的发病原因和病情复杂，基础肝病与恶性肿瘤之间交互影响，在诊疗与研究中，都需要统筹兼顾，不可以生搬硬套其他肿瘤的经验。其次，尽管近年来肝癌的转化研究有了一些进步，但是与肺癌、乳腺癌等相比还有较大的差距，肝癌的发病机制依然不清晰，也没有公认的驱动基因和分子分型。有鉴于此，在肝癌的治疗中要更加强调多学科合作，利用多种治疗方法和多种药物进行有计划合理的综合治疗，如今抗血管生成药物已经成为肝癌治疗的基础用药。

未来，一方面要加强肝癌基础研究和转化研究，探索阐明发病机制，有道是“知其然才知其所以然”。另一方面，要积极合理地利用现有的治疗手段和药物，优化策略进行联合治疗。阿帕替尼在肝癌治疗中的成功，只是万里长征的第一步，需要将其与化疗、靶向治疗和免疫治疗进行适当的联合，以期获得更好的结果。目前，已经开展了阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗晚期肝癌的大型国际多中心III期的研究等。只要我们立足现在、加强研究，未来一定能够取得更大的突破。

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引领中国声音走向世界，挖掘创新药物的更多临床价值

未来对于肝癌研究也需要多学科携手、积极合作，釆用多种治疗方式，合理布局。尽管阿帕替尼用于既往系统治疗失败的晚期肝癌已经获得了成功，但是10.7%的客观有效率和8.7个月的mOS仍然不能令我们完全满意，未来还有进一步提高的空间。

目前，阿帕替尼联合其他治疗手段的研究工作已经相继开展，由我本人与美国哈佛大学附属麻省总医院朱秀轩教授共同牵头的阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗Ⅲ期临床研究已在全球范围内开展，顺利进行入组工作。卡瑞利珠单抗肝癌适应证已经在中国正式获批，阿帕替尼的临床研究也获得了成功，相信两者的强强组合一定会为肝癌患者带来新的惊喜。除了药物治疗之外，系统治疗与手术治疗、介入治疗的联合同样充满着希望。总而言之，肝癌是全人类面临的巨大挑战，需要多个领域的专家学者团结起来，通力合作，共同去思考、去探索、去攻克。

需要强调的是，联合治疗不等于“杂合”治疗，联合治疗一定要有依据和计划。前期必须经过合理而充分的基础研究，包括临床前的体外试验和动物试验，获得充足的基础研究数据支持。同时，还要结合药物治疗的原理，认真地规划联合治疗的策略和方式。例如抗血管生成药物与免疫治疗联合治疗，既可以通过阻止血管内皮生长因子VEGF/VEGFR 信号传导而抑制肿瘤血管生成，也可以解除肿瘤细胞的免疫刹车，重新激活 T 细胞并识别和杀伤肿瘤，特别肝脏中有很多免疫活性细胞，这方面既有理论又有实验依据，能够达到协同增效的结果。除此之外，临床医生要贴合临床需求，结合真实世界实践中的经验，例如我们已经积累了许多的卡瑞利珠单抗、阿帕替尼的临床应用经验，因此为寻找新的研究思路打下了基础。