尼拉帕利+派姆单抗：铂耐药卵巢癌患者有效！| 卵巢癌前沿速报
觅健小觅蜂2020-12-07来自:卵巢癌靶向治疗
尼拉帕利 派姆单抗：铂耐药卵巢癌患者有望从靶向免疫联合治疗中获益
铂耐药怎么办？还能用PARP抑制剂吗?
答案是：能！
但你要配合免疫治疗来用。
最近，一项2期临床试验的结果，提示铂耐药卵巢癌（PROC）患者有望使用靶向药尼拉帕利。
方法就是要与派姆单抗（K药）联合[1]。
有靶向治疗经验的觅友们也许知道：PARP抑制剂Niraparib（尼拉帕利）在美国和欧洲已被批准用于复发性卵巢癌的维持治疗。
同时，派姆单抗（K药）在治疗PD-L1阳性晚期卵巢癌患者中也显示出临床疗效（KEYNOTE-028）。
人们不难联想到：
如果把这两类药物联合起来，会不会有更好的疗效呢？
早在之前的实验动物模型上，尼拉帕利与派姆单抗联合使用（Niraparib-Pembrolizumab Combo）就已显示出对卵巢癌和乳腺癌的协同抗肿瘤作用了。
而最近发表的TOPACIO / KEYNOTE-162得出的结果支持这一思路。
图片来源：网络
这项研究的受试人群是62例复发性的铂耐药卵巢癌患者。
研究结果显示：
3名女性已确认完全应答（CR），8名确认部分应答（PR），反应持续时间超过6个月，其中4名妇女的反应持续时间超过9个月。
28名患者疾病稳定（SD），9名病情稳定的妇女接受治疗超过6个月，其中2名接受治疗超过12个月。
20名患者肿瘤进展（PD），3名无法评估。
总体上，客观有效率（ORR）达到18％，疾病控制率（DCR）为65％。
这一数据在肿瘤驱动基因（tBRCA）和免疫检查点（PD-L1）阳性的患者更为明显（见下述）。
研究显示：中位无进展生存期（PFS）为3.4个月，估计PFS在6个月时为31％，在12个月时为12％。
那么，肿瘤存在tBRCA基因突变是否会影响尼拉帕利联合免疫治疗呢？
答案似乎是肯定的：
有tBRCA突变的女性ORR为47%，无进展生存期8.3个月；
无突变的野生型tBRCA的女性ORR为11%，无进展生存期2.1个月。
进一步的，肿瘤的PD-L1状态也会影响尼拉帕利联合免疫治疗：
PD-L1阳性肿瘤女性的反应率为32%，明显高于PD-L1阴性肿瘤女性8％的反应率。
图片来源：摄图网
如果你担心联合治疗的安全性，那么：
两项研究中最常见的不良事件是疲劳，恶心，贫血，血小板减少和便秘。
最严重不良反应是：11例贫血(21%)，3例血小板减少症(6%)，3例白细胞计数下降（6%）。
整个试验过程没有出现治疗导致的死亡，也没有发生致死性的血液改变，因此安全性方面是可控的。
两项临床试验的研究报告于6月13日在线发表于JAMA Oncology。
铂耐药不用怕，免疫治疗来帮忙。
对觅友们来说，这两项研究最大的价值，就是证明了靶向药在铂耐药卵巢癌治疗方面的价值。
免疫治疗
美专家揭穿化疗让“冷”肿瘤变“热”神话
免疫治疗领域一直存在这样一个观念，就是很多对PD-(L)1抑制剂不敏感的病例，常规放化疗“激惹”作用，可以恢复对免疫疗法的敏感性。
这就是让“冷”肿瘤变“热”的观念。
“冷”是指肿瘤缺乏免疫识别或激活的必要条件，变“热”就是转化免疫系统对该肿瘤的识别状态，从而是免疫检查点抑制剂发挥作用成为可能。
卵巢圈大V兔神就曾写过专题文章，认为化疗能够让的较少表达癌抗原的“冷”肿瘤变“热”，从而重新启动卵巢癌对免疫靶向药的敏感性。
图片来源：bioserendipity.com
瑞典卡罗林斯卡医学院的Thomas Helleday教授对化疗的这种“热激”作用表达了不同看法[2-3]。
他认为，有这种观念主要是对细胞毒性化疗认识不足导致的。
通俗的讲，化学疗法会引发肿瘤细胞DNA突变，从而产生大量新的肿瘤抗原物质，肿瘤细胞表面存在的新抗原越多，肿瘤就越有可能对免疫治疗产生反应——从而将其从“冷”变“热”。
Helleday教授指出，细胞毒性化疗药恰好并不是致突变剂，它们可以将肿瘤细胞杀死，但并不能够制造或保留它们的突变基因。
也就是说，细胞毒性药物并不可能产生那么多的突变，也就无法让肿瘤产生新的抗原物质，激活免疫系统的效果其实是无从谈起了。
目前所有的化疗对肿瘤的“热激”效应都只是孤例，并没有得到临床试验的验证。
图片来源：dana-farber.org
Helleday教授进一步指出，促发肿瘤由“冷”变“热”，不太可能通过常规放化疗方法获得。
更有可能的转变方案，是通过靶向药。
具体来说，就是使用HDAC（组蛋白去乙酰化酶）抑制剂，目前有证据表明：
HDAC抑制剂能够增加肿瘤抗原递呈效率，在此基础上，HDAC抑制剂能有效减少抑制性T细胞的数量，同时增加了细胞毒性T细胞的数量。
这也许才是让“冷”肿瘤变”热“的正途吧。
你有免疫治疗的经历吗？你认为放化疗是否能够增加免疫治疗的效果呢？
欢迎大家留言一起探讨。
参考资料
[1]Niraparib-Pembrolizumab Combo May Have Benefit in Ovarian, Breast Cancers - Medscape - Jun 20, 2019.
[2]David J. Kerr. Chemo Doesn't Turn 'Cold' Tumors 'Hot': Debunking a Myth - Medscape - Jul 29, 2019.
[3]Helleday T. making immunotherapy 'cold' turmours 'hot' by chemotherapy-induced mutations -- a misconception. Ann Oncol. 2019;30.360-361
封面图片来源：摄图网
责任编辑：卵巢癌互助君
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