塞利尼索与芦可替尼联合治疗可诱导持续的脾脏缓解，改善骨髓纤维化症状

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根据在2023年AACR年会上公布的1期XPORT-MF-034试验(NCT04562389)的最新数据，在初治骨髓纤维化(MF)患者中，60mg塞利尼索联合芦可替尼治疗在第12周和第24周诱导了快速而持久的脾脏缓解，并改善了患者症状1,2。

关键结果

在每周60mg塞利尼索联合芦可替尼治疗的可评估疗效患者中，83.3% (n=10)的患者在第12周时脾脏体积缩小至少35% (SVR35)， 80.0% (n=8)的患者症状总评分降低至少50% (TSS50)。在意向性治疗(ITT)人群中，71.4% (n=10/14)达到SVR35, 66.7% (n=8/12)达到TSS50。24周时，91.7%(11/12)可评价疗效的患者达到SVR35, 77.8%(7/9)达到TSS50。ITT人群中分别为78.6% (n = 11/14)和58.3% (n = 7/12)。

研究方法

本试验纳入了在筛选期间有可测量的脾脏肿大，并且属于动态国际预后评分系统(DIPSS)中危-1、中危-2或高危的原发性骨髓纤维化或原发性血小板减少症或真性红细胞增多症后患者3。患者要求年龄≥18岁，ECOG体能状态评分为0~2分，血小板计数≥100×109/L，中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L，血清直接胆红素≥1.5倍正常上限。

本试验包括1a期剂量递增部分和1b期剂量扩展部分。在1a期中，塞利尼索在2个剂量水平进行了研究：1级为每周40mg (n=3)， 2级为每周60mg (n=3)。

1b期的患者招募工作已完成。在本试验纳入的24例患者中，10例被分配接受每周40mg塞利尼索治疗，14例被分配接受每周60mg塞利尼索治疗。所有患者均接受芦可替尼治疗，剂量为15/20mg，每日2次。

本试验的主要终点是确定最大耐受剂量和推荐的2期剂量，并评估安全性。次要终点包括SVR35、TSS50、总生存期、贫血缓解情况、毒性、客观缓解率和药代动力学分析。

研究结果

40mg组和60mg组的中位年龄分别为57.5岁(范围，44~71岁)和64.5岁(范围，58~77岁);女性患者分别占30.0%和35.7%。在DIPSS风险方面，40mg和60mg队列中分别有30.0%和57.1%的患者为中危-2;高危患者比例分别为30.0%和21.4%。

此外，在40mg队列60%的患者和60mg队列35.7%的患者中观察到高危突变。在40mg队列中，芦可替尼的中位起始剂量为17.5 mg。在60mg队列中，该剂量为15.0 mg。

其他数据表明，在每周接受40mg塞利尼索联合芦可替尼治疗的疗效可评估人群中，30.0%的患者(n=3/10)在第12周时实现了SVR35, 66.7%的患者(n=6/9)实现了TSS50。ITT人群中，30.0% (n=3/10)的患者达到了SVR35, 60.0% (n=6/10)的患者达到了TSS50。

第24周时，可评价疗效人群中有50.0%(n=4/8)的患者达到了SVR35, 57.1%(4/7)达到了TSS50。在ITT人群中，分别有40.0% (n=4/10)和40.0% (n=4/10)获得SVR35和TSS50。

本试验在任何时间均观察到所有可评估患者的SVR35缓解，并且无论分析的亚组(包括接受小剂量芦可替尼治疗的患者和男性参与者)，均证明了SVR35缓解率一致。

据报道，在所有骨髓纤维化症状评估表中，主要的脾脏和细胞因子释放症状均有所改善。

安全性方面：在研究的两个剂量水平下，塞利尼索的总体耐受性良好。截至数据截止日期，大多数患者能够继续接受长达68周的治疗。

40mg和60mg剂量水平联合芦可替尼治疗期间最常见的不良反应包括恶心(70.0%;78.6%)、贫血(40.0%;64.3%)、疲劳(60.0%;57.1%)。这些事件的严重程度大多数为1级或2级。最常见的3级或更高级别不良反应为贫血(30.0%;42.9%)、血小板减少(10.0%;28.6%)、中性粒细胞减少(20.0%;7.1%)。

2例患者发生了导致停药的治疗相关不良事件：1例患者出现血小板减少，1例出现周围神经病变。

数据支持selinexor联合芦可替尼的推荐剂量为60 mg。

Karyopharm宣布，计划于2023年上半年在JAK抑制剂naïve的骨髓纤维化患者中启动一项双盲、随机、3期试验，比较60mg塞利尼索 芦可替尼与安慰剂 芦可替尼的疗效。

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参考文献：

1.Karyopharm announces presentation of updated phase 1 selinexor data in patients with treatment-naïve myelofibrosis at AACR 2023. News release. Karyopharm Therapeutics, Inc. April 18, 2023. Accessed April 19, 2023. https://investors.karyopharm.com/

2.AACR 2023 – update on data in treatment-naïve myelofibrosis. Karyopharm Therapeutics, Inc. April 18, 2023. Accessed April 19, 2023. https://investors.karyopharm.com/events-presentations?item=67

3.A study to evaluate safety and efficacy of selinexor in combination with ruxolitinib in participants with myelofibrosis. ClinicalTrials.gov. Updated January 31, 2023. Accessed April 19, 2023. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04562389

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温馨提示：患者必须要做到合理科学用药，在专业医生或药师指导下用药，根据个体病情选择合适的治疗方案。