伊鲁阿克片(启欣可)_伊鲁阿克说明书(价格_疗效_副作用)

核准日期： 2023年06月29日

伊鲁阿克片说明书

请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

【药品名称】

通用名称：伊鲁阿克片

商品名称：启欣可®

英文名称：Iruplinalkib Tablets

汉语拼音：Yilu’ake Pian

【成份】

本品主要成份为伊鲁阿克。

化学名称：(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧膦。

化学结构式：

分子式：C29H38ClN6O2P

分子量：569.08

辅料：微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠、羟丙甲纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁，薄膜包衣预混剂(胃溶型)中含有羟丙甲纤维素、二氧化钛、聚乙二醇。

【性状】

本品为白色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】

适用于既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。

【规格】

(1)30mg(2)60mg

【用法用量】

患者选择

本品应在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。服用本品前，必须获得经充分验证的检测方法证实的ALK阳性评估结果。

推荐剂量及给药方法

应整片吞服，不要压碎、分割或咀嚼药片。

本品应口服给药，每天的用药时间大致固定。推荐剂量为每日一次，空腹或与食物同服，第1~7天每次60 mg，若可以耐受，从第8天起每次180 mg。

治疗持续时间

建议患者接受本品治疗直到疾病进展或出现无法耐受的毒性。

延误或漏服

患者如果漏服一次计划剂量的本品，应在8小时内补服该剂量，超过8小时不建议补服，请在规定时间服用下次计划剂量。患者如果服药后发生呕吐，请勿服用额外剂量，但应继续服用下次计划剂量。

剂量调整

如治疗过程中出现不良事件，可能需要暂时中断给药、降低剂量或者停止本品治疗。应根据患者耐受性，根据表1的方式逐步降低本品的剂量。如果患者不能耐受90 mg每日一次的给药剂量或在服药初期不能耐受60 mg每日一次的给药剂量，应永久停止本品治疗。一旦由于不良反应降低剂量，请勿在后续服药过程中增加剂量。

本品的减量方案见表1，出现不良反应后的剂量调整建议见表2。

表1 减量方案

注：患者服药第1~7天，60 mg每日一次口服本品治疗，若不耐受，则永久停用本品。

表2 出现不良反应后的剂量调整建议（参见【注意事项】和【不良反应】）

*注：以上所述级别均按照美国癌症研究院-不良事件通用术语标准4.03版（NCI-CTCAE 4.03）进行严重程度分级。

ALT=丙氨酸氨基转移酶;AST=天冬氨酸氨基转移酶;ILD =间质性肺病;ULN=正常值上限。

特殊人群剂量说明

儿童：尚未对本品用于儿童和青少年(<18岁)的安全性和有效性进行研究。

老年人：年龄≥65 岁的患者接受本品治疗无需调整剂量(参见【注意事项】和【药代动力学】)。

肾功能不全：对于轻度(Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率[CLcr]<lln p="" min)肾功能不全患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。中重度或终末期肾功能不全患者建议在医师指导下谨慎使用本品(参见【注意事项】和【药代动力学】)。<="" 59ml="" 60ml="">

肝功能不全：对于轻度(任何水平的AST伴总胆红素≤2 ×ULN )肝功能不全患者无需进行剂量调整。中重度肝功能不全患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。中重度肝功能不全患者建议在医师指导下谨慎使用本品(参见【注意事项】和【药代动力学】)。

【不良反应】

本说明书描述了在临床试验中观察到的可能由伊鲁阿克引起的不良反应及其发生率。由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一个临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一个临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

临床试验中的不良反应

伊鲁阿克的安全性数据来自于4项临床研究的安全性数据汇总(WX0593-001剂量递增研究、WX0593-001人群扩展研究、WX0593-003Ⅱ期临床研究和WX0593-004Ⅲ期临床研究)，共获得500例晚期NSCLC患者的安全性数据，其中409例患者接受了伊鲁阿克180 mg每日一次的治疗，中位暴露时间为14.6个月。在409例患者中，有17.1%的患者由于不良反应暂停用药，16.4%的患者由于不良反应而减量，4.2%的患者由于不良反应而永久停药。

在180 mg剂量水平，十分常见(≥10%)的不良反应包括高胆固醇血症(33.7%)、高甘油三酯血症(27.1%)、高血压(25.4%)、恶心(19.6%)、皮疹(18.8%)、腹泻(16.4%)、呕吐(15.2%)、高尿酸血症(14.9%)、其他皮肤及皮下组织类疾病(11.0%)和肝功能异常(10.3%)。

最常见(≥20%)的实验室检查异常包括天门冬氨酸氨基转移酶升高(48.2%)、血肌酸磷酸激酶升高(44.0%)、丙氨酸氨基转移酶升高(42.5%)和γ-谷氨酰转移酶升高(20.0%)。

在180 mg剂量下伊鲁阿克片常见的药物不良反应详见表3(发生率≥5%的所有级别不良反应及3~4级不良反应，发生率≥10%的异常实验室检查结果)。

表3 伊鲁阿克片常见药物不良反应*

^*使用NCI-CTCAE 4.03版对不良反应进行分级。

1 高胆固醇血症：包括血胆固醇升高;高胆固醇血症;

2高甘油三酯血症：包括血甘油三酯升高;高甘油三酯血症;

3高尿酸血症：血尿酸升高;高尿酸血症

4高血糖症：血葡萄糖升高;果糖胺升高;尿糖检出;高血糖症;葡萄糖耐量受损

5低白蛋白血症：血白蛋白降低;低白蛋白血症、

6皮疹：斑丘疹;皮疹;丘疹;丘疹性荨麻疹;水泡疹;荨麻疹;瘙痒性皮疹

7其他皮肤及皮下组织类疾病：盗汗;光敏性反应;过敏性皮炎;皮肤剥脱;皮肤病变;皮肤干燥症;皮肤烧灼感;皮肤疼痛;皮炎;色素沉着障碍;神经性皮炎;湿疹;脱发;掌跖红肿综合征;脂溢性皮炎;痤疮样皮炎

8高血压：血压升高;血压异常;舒张压升高;高血压

9心动过缓：窦性心动过缓;心动过缓

10蛋白尿：尿蛋白检出;蛋白尿

11血尿：尿中带血;尿潜血阳性;尿红细胞阳性;血尿症

12肝功能异常：肝功能异常;肝损伤;药物诱导的肝损伤;肝胆病

13贫血：血红蛋白降低;红细胞计数下降;贫血

14乏力：乏力;疲乏

有关特定不良反应的进一步信息

肝毒性

在4项试验中，分别有48.2%和42.5%接受伊鲁阿克治疗的患者报告了AST和ALT升高的不良反应，大多数事件为1级或2级，其中分别有3.9%的AST升高和5.6%的ALT升高为3-4级。有10.3%的患者报告了肝功能异常，其中4.2%的事件为3-4级。这些事件发生时距离首次服药的中位时间大都在43天内，大多在药物治疗后恢复或痊愈，部分在无药物治疗情况下自行恢复或痊愈。分别有2.7%和2.4%的患者由于AST升高和ALT升高暂停用药，分别有2.7%的患者由于AST升高或ALT升高降低剂量，分别有1例(0.2%)和2例(0.5%)患者由于AST和ALT升高结束治疗。有2.2%的患者由于肝功能异常降低剂量，1.5%的患者暂停用药，0.5%的患者结束治疗。

有5.1%的患者报告高胆红素血症，均为1级或2级，无患者报告3-4级的高胆红素血症。这些事件发生时距离首次服药的中位时间在84天内，通常为一过性，在药物治疗或自行缓解后恢复或痊愈。有1例(0.2%)患者由于高胆红素血症降低剂量，无受试者由于高胆红素血症暂停用药或结束治疗。

有20.0%的患者报告γ-谷氨酰转移酶升高，大部分为1级或2级，2.2%的事件为3级，这些事件发生时距离首次服药的中位时间为55天。有1.2%的患者由于γ-谷氨酰转移酶升高降低剂量，0.5%暂停用药，无受试者由于γ-谷氨酰转移酶升高结束治疗。

在本品的临床试验中，4例(1.0%)患者发生了ALT和/或AST升高﹥3×ULN伴血胆红素﹥1.5×ULN，23例患者伴γ-谷氨酰转移酶升高，11例患者伴碱性磷酸酶升高。以上事件在剂量调整或治疗后均恢复。

高脂血症

在4项试验中，接受伊鲁阿克治疗的患者有33.7%报告了高胆固醇血症，27.1%报告了高甘油三酯血症，7.1%报告了高脂血症，大部分为1级或2级，其中分别有1.0%、3.9%和0.7%的患者报告3-4级的高胆固醇血症、高甘油三酯血症和高脂血症。这些事件发生的中位时间均在44天内。有1.2%的患者由于高甘油三酯血症暂停用药，无患者由于高胆固醇血症或高脂血症暂停用药、降低剂量或结束治疗。

胃肠道反应

最常报告的胃肠道反应为恶心(19.6%)、呕吐(15.2%)及腹泻(16.4%)。多数事件为1级或2级，有0.2%的患者报告3级呕吐，0.5%的患者报告3级腹泻。分别有0.5%的患者由于腹泻和呕吐暂停用药，无患者由于恶心、呕吐或腹泻降低剂量或结束治疗。

皮肤毒性

在4项试验中，有29.8%的患者发生了皮疹或其他皮肤及皮下组织类疾病，其中4.9%的事件为3-4级。皮疹的中位发生时间为92天，有1.0%的患者由于皮疹暂停用药，3.2%的患者由于皮疹降低剂量，0.5%的患者由于皮疹结束治疗。

高血压

在4项试验中，25.4%接受伊鲁阿克治疗的患者报告了高血压，其中13.9%的事件为3-4级。高血压发生的中位时间为59天，有1.0%的患者由于高血压暂停用药， 0.5%的患者由于高血压降低剂量，无患者由于高血压结束治疗。

心动过缓

在4项试验中，8.8%接受伊鲁阿克治疗的患者报告了心动过缓，其中3例(0.7%)为2级并接受药物治疗后痊愈，其他均为1级未进行药物治疗，无患者发生≥3级的事件。有0.2%的患者由于心动过缓暂停用药，0.7%的患者由于心动过缓降低剂量，无患者由于心动过缓结束治疗。

QT间期延长

在4项试验中，7.1%接受伊鲁阿克治疗的患者报告了QT间期延长，其中2例(0.5%)为3级事件并在降低剂量后恢复，2例(0.5%)患者由于QT间期延长暂停用药并恢复，未报告由于QT间期延长导致的恶性心律失常。

间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎

临床试验中观察到接受伊鲁阿克治疗的患者发生过间质性肺病/非感染性肺炎。在4项临床试验中，接受伊鲁阿克治疗的患者中有6例(1.5%)发生了间质性肺病，其中1例(0.2%)导致患者死亡(发生在首次服药后的第440天)，1例(0.2%)为3级并导致治疗结束(发生在首次服药后的第6天)，1例(0.2%)为2级并导致治疗结束(发生在首次服药后的第448天)，1例(0.2%)降低剂量继续服药后未再次出现间质性肺病(发生在首次服药后的第8天)，1例(0.2%)为1级继续用药后未再次出现间质性肺病(发生在首次服药后的第556天)，1例(0.2%)剂量不变继续服药并恢复中。

【禁忌】

禁用于已知对本品或本品所含的任何辅料过敏的患者。

【注意事项】

肝毒性

接受本品治疗的患者可能发生肝毒性。治疗前应进行肝功能检测(包括 ALT、AST、总胆红素和γ-谷氨酰转移酶)，之后每月检测一次。服药后出现转氨酶和/或胆红素升高，应在医师的指导下进行监测频率调整，并及时给予对症治疗。根据药物不良反应的严重程度暂停本品治疗，然后减量继续治疗，或者永久停止本品治疗(参见【用法用量】)。

高脂血症

接受本品治疗的患者可能发生高脂血症。治疗前应检测血清胆固醇水平和甘油三酯水平，之后每1-2个月检测一次。服药后出现血脂异常，应在医师的指导下进行监测频率调整，并及时给予对症治疗。发生不良反应的患者，应基于严重程度根据表2进行剂量调整(参见【用法用量】)。

胃肠道不良反应

接受本品治疗的患者可能发生恶心、呕吐、腹泻等胃肠道相关不良反应。患者在服药前不需使用预防性止吐药，建议服药后发生3级及以上胃肠道不良反应的患者及时就医，在医生指导下进行监测，并进行止泻、止吐及/或补液等支持性治疗。发生胃肠道不良反应的患者，应基于严重程度根据表2进行剂量调整(参见【用法用量】)。

皮肤毒性

接受本品治疗的患者可发生皮疹等皮肤毒性。当皮肤损害发生后，首先确定病变程度，然后根据严重程度进行处理。在医师指导下，轻中度皮肤毒性可能无需干预，也可局部使用外用激素类药物，合并感染可外用抗生素药物。3级及以上的皮肤毒性除外用激素治疗外，必要时可口服激素治疗。发生皮肤毒性的患者，应基于严重程度根据表2进行剂量调整(参见【用法用量】)。

高血压

接受本品治疗的患者可能发生血压升高/高血压。使用本品期间应注意监测血压变化，出现血压异常时，在医师指导下使用降压药物。本品与可引起心动过缓的抗高血压药物联合使用时，注意监测心率。发生高血压的患者，应基于严重程度根据表2进行剂量调整(参见【用法用量】)。

肾功能受损

接受本品治疗的患者可能发生肾功能损害。推荐患者在治疗前进行血肌酐、肌酐清除率等肾功能指标监测，治疗期间每1-2个月监测一次，有肾功能损害危险因素或既往病史的患者可缩短监测周期。尚未在中度或重度肾功能不全患者中开展临床试验，中度或重度肾功能不全的患者应在医师指导下慎用本品。发生肾功能受损的患者，应基于严重程度根据表2进行剂量调整(参见【用法用量】)。

心动过缓

本品应尽量避免与其他已知可致心动过缓的药物(如β-受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙拮抗剂、可乐定及地高辛)联用。治疗期间应根据临床指征监测心率和血压。如患者发生症状性心动过缓，应对合并用药中已知可引发心动过缓的药物进行评估，并根据表2进行剂量调整(参见【用法用量】)。

QT间期延长

接受本品治疗的患者可能发生QT间期延长。先天性长QT间期综合征患者应尽可能避免服用本品。充血性心力衰竭、心动过缓、电解质异常或使用可延长QT间期的药物的患者，应在服药前及服药过程中定期监测心电图及电解质，尤其在出现呕吐、腹泻、脱水或肾功能损害情况时。如患者发生QT间期延长，应对合并用药中已知可引发QT间期延长的药物进行评估，并根据表2进行剂量调整(参见【用法用量】)。

间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎

应监测患者是否出现提示有ILD/非感染性肺炎的肺部症状(如呼吸困难，低氧血症，可伴有咳嗽和低热，胸部X线/CT示弥漫阴影)。确诊患有ILD/非感染性肺炎的患者应立即中断本品治疗，并及时给予支持性治疗，如果没有发现其他ILD/非感染性肺炎的潜在病因，则应永久停药(参见【用法用量】)。

对驾驶和机械操作能力的影响

尚未开展研究来评价本品对驾驶及机械操作的影响。但患者在治疗期间应谨慎驾驶或操作机械，因为患者可能出现乏力、头晕、头痛或症状性心动过缓。

胚胎-胎儿毒性

当妊娠女性服用本品时，本品可能会对胎儿造成伤害。在临床前毒理研究中，本品显示了对大鼠胚胎-胎仔的毒性。育龄期男/女性服用本品期间应避免生育，在本品末次给药后至少3个月内必须使用有效的避孕措施(参见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

避孕

育龄期男/女性服用本品期间应避免生育，在本品末次给药后至少3个月内必须使用有效的避孕措施。

孕妇

本品尚未在妊娠女性中开展有关本品的临床研究。根据本品的作用机制及动物毒理试验研究结果，妊娠女性在服用本品时可能会对胎儿造成伤害。

如果女性患者或接受本品治疗的男性患者的育龄期女性伴侣在服用本品时或者接受本品末次给药后3个月内怀孕，则必须联系医生，并且医生应告知其本品对胎儿的潜在伤害。

动物数据

在动物毒理试验研究中，本品可降低雌雄大鼠生育力，并可导致早期胚胎及胚胎-胎仔毒性(参见【药理毒理】)。

哺乳期妇女

目前尚不明确本品或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。尚未开展有关本品对乳汁分泌量的影响或该药物是否分泌至人乳汁中的研究。由于许多药物可分泌至人的乳汁且可能对婴儿产生潜在伤害，建议本品治疗期间及末次给药后至少3个月内停止哺乳。

【儿童用药】

对18岁以下患者的安全性和有效性尚不明确。

【老年用药】

本品临床研究中，343例患者接受了180 mg(每天一次)剂量的治疗，中，其中≥65岁的患者共52例(15.2%);群体药代动力学分析结果表明，年龄对本品的暴露量无显著影响。年龄≥65岁的患者接受本品治疗无需调整剂量。

【药物相互作用】

伊鲁阿克对其他药物的作用

CYP底物

体外研究表明，临床治疗剂量下的伊鲁阿克不会抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6，对CYP3A存在可逆抑制作用。伊鲁阿克对上述各种P450酶亚型的酶活性均无时间依赖性抑制作用。临床治疗剂量下，伊鲁阿克对CYP3A、CYP2B6和CYP2C8有潜在的诱导作用。因此，伊鲁阿克可能会改变合并给予的CYP3A4底物的血药浓度，可能会降低合并给予的CYP2B6和CYP2C8底物的血药浓度。

转运体底物

体外研究表明，伊鲁阿克是P-gp、BCRP、MATE1和MATE2-K的抑制剂。因此，伊鲁阿克可能会增加合并给予的P-gp、BCRP、MATE1或MATE2-K底物的血浆药物浓度。

临床治疗剂量下的伊鲁阿克对OATP1B1、OATP1B3、OCT2、OAT1、OAT3、MRP2和BSEP无明显的抑制作用。

其他药物对伊鲁阿克的影响

体外研究数据表明，伊鲁阿克具有较高的代谢稳定性，CYP3A4是介导伊鲁阿克代谢的主要药物代谢酶。

CYP3A诱导剂及抑制剂

伊鲁阿克尚未完成与CYP3A4抑制剂和诱导剂联用的药物-药物相互作用研究。

伊鲁阿克与CYP3A的强诱导剂合并使用可能会导致伊鲁阿克血药浓度的降低。如患者在治疗前2周内或治疗期间服用CYP3A的强诱导剂(利福平等)，应对其进行密切观察。

伊鲁阿克与CYP3A的强抑制剂合并使用可能会导致伊鲁阿克血药浓度的升高。治疗期间，应慎用对CYP3A具有强抑制作用的药物(如伊曲康唑等三唑类抗真菌药、克拉霉素等大环内酯类抗菌药和洛匹那韦等抗人类免疫缺陷病毒的药物等)。如果患者在治疗期间合并服用了对CYP3A有强抑制作用的药物，应对其进行密切观察。

转运体抑制剂

体外研究表明，伊鲁阿克是P-gp的底物，而非OATP1B1、OATP1B3、OCT2、OAT1、OAT3和BCRP转运体的底物。但由于伊鲁阿克本身为高溶解性药物，与P-gp抑制剂联用不会造成伊鲁阿克暴露水平的升高。

增加胃部pH的药物

伊鲁阿克在pH 1.0-6.5的缓冲液中溶解度范围为6.3-65.2 mg/mL，溶解伊鲁阿克单次给药最高剂量180 mg所需缓冲液体积均小于250 mL，为高溶解药物，吸收不受胃肠道pH的影响。因此，伊鲁阿克与增加胃部pH值的质子泵抑制剂或其他能增加胃部pH值的药物(如H2受体拮抗剂或抗酸剂)合并用药时无需调整剂量。

【药物过量】

临床试验中尚未发生过药物过量。应对发生药物过量的患者进行密切监测并给予对症支持性治疗。目前尚无本品药物过量的特异性解毒剂。

【临床药理】

作用机制

伊鲁阿克可通过抑制ALK和ROS1激酶的磷酸化进而阻断ERK、STAT5和AKT等下游信号通路蛋白的激活，从而诱导肿瘤细胞死亡(凋亡)。

药代动力学

在30 mg-300 mg剂量范围内，局部晚期或转移性ALK/ROS1阳性非小细胞肺癌患者接受伊鲁阿克单次及多次给药后的暴露量与剂量均基本成线性比例关系。伊鲁阿克60 mg单次给药后AUC0-24h的几何平均值为2315 ng·h/mL(n=3)，多次给药达稳态后AUC0-24h的几何平均值为4681 ng·h/mL(n=3)，蓄积比为2.2。伊鲁阿克180 mg单次给药后AUC0-24h的几何平均值为3926 ng·h/mL(n=12)，多次给药达稳态后AUC0-24h的几何平均值为6718 ng·h/mL(n=13)，蓄积比为1.71。伊鲁阿克每天给药一次，连续给药7天后即达到稳态。

群体药代动力学协变量分析结果显示，临床用药无需根据体重、血白蛋白、肌酐清除率(≥60 mL/min)、乳酸脱氢酶，以及年龄因素对伊鲁阿克进行剂量调整。

吸收

局部晚期或转移性ALK/ROS1阳性非小细胞肺癌患者每天一次口服给予180 mg的伊鲁阿克后，伊鲁阿克迅速被吸收，血药浓度大约在2小时后达峰。伊鲁阿克片与高脂饮食同服会延缓人体对药物的吸收速度，但不会对伊鲁阿克的暴露水平产生显著影响。健康受试者进食高脂餐后，单次口服120 mg的伊鲁阿克片，伊鲁阿克的AUC0-t比空腹口服给药的AUC0-t增加了约10.4%，AUC0-∞比空腹给药的AUC0-∞增加了11.0%，但Cmax比空腹给药的Cmax降低了11.6%，差异均不具有显著性。进食高脂餐后服药，伊鲁阿克的达峰时间(中位Tmax：3.3 h)稍高于空腹服药下的达峰时间(中位Tmax：1.5 h)。

分布

伊鲁阿克与人血浆蛋白呈现中等程度的结合(血浆蛋白结合率为76%)，且结合率不随药物浓度的变化而变化。伊鲁阿克在体外的平均人全血-血浆浓度比值为0.774，表明伊鲁阿克与血细胞无明显结合。在ALK/ROS1阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中，伊鲁阿克60mg和180 mg稳态表观分布容积Vz/F的几何平均值分别为293874 mL和545276 mL。

代谢

体外研究结果表明，伊鲁阿克在人肝微粒和肝细胞中代谢稳定，主要通过CYP3A4代谢。健康受试者口服给予[14C]伊鲁阿克后，体内主要检测出的代谢物为伊鲁阿克的半胱氨酸结合物和去甲基代谢产物。未被代谢的伊鲁阿克是[14C]伊鲁阿克给药后血液循环中的主要组分(76.46%)。

排泄

健康受试者单次口服[14C]伊鲁阿克后，大多数的放射性经粪便排泄(平均回收率68.63%)，少部分放射性经尿液排泄(平均回收率20.23%)。[14C]伊鲁阿克主要以原形、半胱氨酸结合物和脱甲基代谢产物的形式经粪便和尿液排出体外。

伊鲁阿克在局部晚期或转移性ALK/ROS1阳性晚期非小细胞肺癌患者中60 mg和180 mg稳态下表观清除率CL/F的几何平均值分别为12818 mL/h和26793 mL/h，消除半衰期t1/2的几何平均值分别为15.89 h和14.11 h。

特殊人群

老年人

本研究180 mg(每天一次)剂量下入组的343例患者中，≥65岁的患者共52例(15.2%)。群体药代动力学分析结果表明，年龄对本品的暴露量无显著影响。

肾功能不全

尚未在功能不全人群中开展伊鲁阿克片药代动力学研究。群体药代动力学分析结果表明，轻度肾功能不全者(Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率[CLcr]<lln p="" 60ml="" –="" min)无需进行剂量调整。<="">

肝功能不全

尚未在中度或重度肝功能不全人群中开展伊鲁阿克片的药代动力学研究。群体药代动力学分析结果表明，轻度肝功能不全患者(任何水平的AST伴总胆红素≤2 ×ULN)无需进行剂量调整。

【临床试验】

Ⅱ期临床研究WX0593-003

WX0593-003是一项单臂、开放、多中心的II期临床研究，在既往接受克唑替尼治疗后出现疾病进展的ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC患者中开展。除克唑替尼外，患者既往可接受过化疗(不限化疗线数)或其他抗肿瘤治疗。该研究的入排标准中允许ECOG体能评分0~2分的患者入组，允许无症状的脑转移患者及既往脑转移灶经过放疗的患者入组。患者以推荐剂量给药，即前7天60 mg每日一次口服本品治疗，若可以耐受，从第8天起180 mg每日一次口服本品治疗。本研究的主要疗效终点为IRC根据实体瘤疗效评价标准1.1版(RECIST 1.1)评估的客观缓解率(ORR)。

本研究在中国患者人群中开展，共入组146例ALK阳性的NSCLC患者，均纳入有效性数据分析，患者的基线特征为：中位年龄为52.0岁(范围：31-75，≥65岁为13%);47.3%为男性，52.7%为女性;中位体质指数为24.2 kg/m2(范围：17.6-34.3);98.6%为腺癌，1.4%为腺鳞癌;均为ALK阳性;96.6%为Ⅳ期;28.8% ECOG评分为0分，67.8% ECOG评分为1分，3.4% ECOG评分为2分;61.6%的患者基线存在脑转移。该研究纳入的所有患者均在既往接受克唑替尼治疗后疾病进展，其中38.4%的患者既往接受过针对晚期肿瘤的系统性化疗，22.2%存在脑转移的患者既往接受过放疗。

表4 研究WX0593-003的有效性结果（全分析集）

CI=置信区间；IRC=独立评审委员会；ORR=客观缓解率；DCR=疾病控制率；DOR=缓解持续时间；PFS=无进展生存期

经研究者评估，本研究中共42例患者基线存在颅内可测量病灶，研究者根据RANO标准评估的CNS 终点的总结见表5。

表5 研究WX0593-003中对CNS病灶有效性结果

Ⅲ期临床研究WX0593-004

疗效指标颅内有可测量病灶

(N=42)

颅内客观缓解率(CORR)(%)(95%CI) 64.3(48.0, 78.4)

颅内疾病控制 (CDCR) (95%CI)95.2(83.8, 99.4)

中位颅内缓解持续时间(CDOR)(月)(95%CI)18.7 (14.5, -)

Ⅲ期临床研究WX0593-004

WX0593-004是一项开放、随机对照的多中心III期临床研究，在未经ALK靶向治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者中开展。该研究的入排标准中允许ECOG体能评分0~1分的患者入组，允许无症状的脑转移患者及既往脑转移灶经过放疗的患者入组。主要疗效终点为独立评审委员会(IRC)评估的无进展生存期(PFS)(基于RECIST 1.1)。本研究在中国患者人群中开展，共入组292例ALK阳性晚期NSCLC患者，按1：1随机分配至伊鲁阿克组(n=143)或克唑替尼组(n=149)，伊鲁阿克组患者前7天60 mg每日一次口服本品治疗，从第8天起180 mg每日一次口服本品治疗。克唑替尼组每日两次口服克唑替尼，每次250mg，患者服药直至疾病进展或达到其他停药标准。目前该研究已完成受试者入组并达成主要终点。

【药理毒理】

药理作用

伊鲁阿克为间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，可有效抑制ALK野生型及多种突变型(L1996M、C1156Y)的活性，IC50介于5.4 nM~9.3 nM，也可有效抑制EGFR- L858R/T790M突变型的活性，IC50为16.7nM。机制研究表明，伊鲁阿克可通过抑制ALK和ROS1激酶的磷酸化进而阻断ERK、STAT5和AKT等下游信号通路蛋白的激活，从而诱导肿瘤细胞凋亡。体外研究表明，伊鲁阿克对克唑替尼或其他ALK抑制剂耐药的C1156Y、L1196M、F1174L、F1174C、G1269A、S1206F、V1180L、I1171S和T1151Tins等多种ALK突变型的肿瘤细胞株的增殖具有抑制活性。在动物异种移植瘤模型中，伊鲁阿克可有效抑制HIP1-ALK、EML4-ALK融合基因驱动的人非小细胞肺癌肿瘤细胞的生长。

毒理研究

遗传毒性

伊鲁阿克的Ames试验和中国仓鼠卵巢细胞体外染色体畸变试验结果为阴性，大鼠微核试验结果为可疑阳性。

生殖毒性

大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雌雄大鼠每天一次经口给予伊鲁阿克3、10、30 mg/kg/天，雄鼠自交配前4周开始给药，雌鼠自交配前2周至妊娠第7天(GD7)给药。给药剂量为30 mg/kg/天(以体表面积计，约为人推荐剂量180mg/天的1.6倍)时，可见雌雄动物体重降低，雄性动物睾丸和附睾绝对重量、精子活力和精子浓度降低，生育力降低，雌性动物妊娠子宫重量、卵巢绝对重量和妊娠期增重明显降低，着床后损失率升高。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于GD6~GD17每天一次经口给予伊鲁阿克3、10和30 mg/kg/天，给药剂量≥10 mg/kg/天[以药物暴露量(AUC)计，约为人推荐剂量180mg/天的1.6倍;以体表面积计，约为人推荐剂量180mg/天的0.54倍]时，可见母体体重下降;给药剂量为30 mg/kg/天(以AUC计，约为人推荐剂量180mg/天的3.9倍;以体表面积计，约为人推荐剂量180mg/天的1.6倍)时，可见胎仔体重下降，胎仔冠臀长降低，子宫重量降低，骨骼变异增加，着床后损失率增加，胎仔外观、内脏、骨骼畸形率增加。

致癌性

尚未进行伊鲁阿克的致癌性试验。

其他

在鼠成纤维细胞上开展的一项体外光毒性试验显示，伊鲁阿克不具有光毒性。

【贮藏】密封，不超过30℃保存。

【包装】口服固体药用高密度聚乙烯瓶包装(内含固体药用纸袋装硅胶干燥剂)，30片/瓶、90片/瓶，1瓶/盒。

【价格】伊鲁阿克片又叫启欣可，别名为依鲁奥克;规格分为30mg与60mg两种;现提供60mg*90片价格为8040元/盒。(仅供参考)

【有效期】 24个月

【执行标准】 YBH09002023

【批准文号】

(1) 30 mg ：国药准字H20230015

(2) 60 mg ：国药准字H20230016