1/4的患者肿瘤消失，这些新药让卵巢癌患者活得又长又好又经济！

12023-08-01来自:卵巢癌

肿瘤治疗，已经从肿瘤来源、发病部位的治疗，发展为针对特定突变的靶向治疗。时至今日，靶向治疗向前迈了一大步——针对NTRK基因融合的TRK抑制剂的研发上市，宣告了广谱靶向药物治疗时代的到来：无论肿瘤来自何处、哪类癌症，只要具有特定的突变，就能起作用。

作为广谱靶向药物的代表，拉罗替尼(Larotrectinib)和恩曲替尼(Entrectinib)分别于2018年11月和2019年8月被FDA获批上市。2022年，两款药物在我国相继获批上市。

与此同时，以NTRK基因融合为靶点的多种药物研发正在正火如荼地开展，其中不乏一些更具经济性的诊疗机会（详见文末），将给广大病友带来了活得更久、更好、支出更经济的选择。

NTRK融合基因：小靶点，大未来

NTRK（神经营养性酪氨酸受体激酶）是目前首个全癌种共发的可用药的突变基因，也是迄今为止FDA批准的唯一一个泛实体瘤靶向药物靶点。它在非小细胞肺癌、结直肠癌、卵巢癌、乳腺癌、软组织肉瘤、神经胶质瘤和甲状腺癌等实体肿瘤中都存在。

NTRK基因融合会导致细胞内TRK蛋白的结构性激活，而过度激活则会导致肿瘤的发生。以拉罗替尼和恩曲替尼为代表的的一代TRK抑制剂药物，主要通过结合到TRK蛋白质上阻断异常蛋白质的活性，从而抑制肿瘤细胞的增殖和生存。

令人稍许遗憾的是，虽然存在于多种实体肿瘤中，但NTRK基因融合是一个罕见靶点。

2021年7月20日，《NPJ Precis Oncol》在线发表了迄今为止分析NTRK融合阳性癌症的最大队列，通过 FoundationCORE 数据库超过 295,000 例癌症病例，得出了整体NTRK基因融合阳性患病率为 0.30%(n=899)的结论，同时发现亚洲（东亚和南亚）血统患者中的NTRK基因融合患病率为0.40%，稍高于全球平均水平，这与2018年欧洲肿瘤学会(ESMO)上首次报道的中国人群实体瘤中NTRK基因融合患病率一致，均为 0.40%。

图片来源：摄图网

学界很多医生和科学家把不限癌种的NTRK基因称之为“钻石靶点”——阳性率低，但有针对性的药物，而且效果很好。

以拉罗替尼为例，2021年6月，美国临床肿瘤学会(ASCO)大会公开发表了一项研究数据，选取了参与研究的244名肿瘤患者，这些患者涉及25种不同类型的肿瘤。通过分析数据后发现：

客观缓解率近7成——所有接受治疗的患者中，总客观缓解率高达69%。共有41例(17%)的患者病情稳定，有86%的控制率，生存期超过4年的患者占比达到了64%，最长的用药患者已经达到6年。

超过1/4的患者完全缓解——64例(26%)的受试者病情得到了完全缓解(CR)，即接受治疗后的影像学检查显示病灶完全消失了。

TRK抑制剂，多瘤种疗效振奋人心

近几年来，基于亮眼的临床治疗效果，NTRK基因及TRK抑制剂正式被写进众多癌种的临床指南。在美国国立综合癌症网络(NCCN)指南中，NTRK成为非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、肝胆肿瘤、胃癌、肠癌、黑色素瘤等实体瘤推荐检测基因。

1.肺癌：总缓解率73%，持续时间近3年

2022年3月，TRK抑制剂拉罗替尼在NTRK融合肺癌患者中的首个分析数据报告公布：

截至 2020 年 7 月 20 日，在 15 名可评估患者中，总缓解率(ORR)为 73%，缓解持续时间近3年(33.9 个月)。更值得一提的是，在脑转移患者中，客观缓解率(ORR)为 63%，这说明药物具有强大的入脑活性，即便是有脑转移，接受拉罗替尼治疗的反应率也很高，并且持久性好，显著延长了晚期患者的生存期。

图片来源：参考文献

患者案例：从父亲到祖父，晚期肺癌获得长生存机会

2013年，加拿大业余音乐家John Peachey确诊为非小细胞肺癌Ⅳ期，肿瘤已经转移到了脑部、骨骼和肝脏。通过传统放化疗，他度过了6年多时间。2019年，化疗即将结束，John开始使用拉罗替尼之后，显示出了很好的效果。第一次大脑核磁和胸部和骨盆的CT扫描显示：有的部位肿瘤在缩小，有一些肿瘤已经消失。虽然他在2020年离开了，但因为使用TRK抑制剂，他看着女儿毕业，儿子结婚，孙子出生......完成了从父亲到祖父的人生历程。
John Peachey（1959-2020）和他的小孙子[9]

2.胃肠道肿瘤：总缓解率43％，结肠癌患者的总体缓解率50％

2020年ASCO大会专门分析了携带NTRK融合蛋白的消化道肿瘤患者的临床用药效果。来自三个临床试验NCT02122913、SCOUT9(NCT02637687)和NAVIGATE(NCT02576431)的14例基因阳性的患者，都接受了100 mg每天两次的口服药物治疗。结果显示：消化道肿瘤患者总缓解率达到了43％，其中结肠癌患者的总体缓解率为50％。

患者案例：81岁高龄的晚期胰腺癌几乎全部消失

一位81岁高龄的老爷子，确诊时已是胰腺癌晚期。手术后不到半年就复发了，只能接受化疗。由于胰腺癌侵袭性太强，各种化疗方案无法阻挡病情进展，很快就在肝脏上出现了3个大小不一的病灶。接受拉罗替尼的治疗一年后，老爷子肝脏病变几乎完全消失了。

3.肉瘤：中位无进展生存期为接近两年半

2022年3月，根据3项临床试验(NCT02122913、NCR02576431和NCT02637687)的分析结果，得到了TRK抑制剂在难治性NTRK融合阳性的肉瘤患者中的临床治疗数据：3项研究共纳入了25例肉瘤成年患者，接受拉罗替尼治疗的整体客观缓解率(ORR)为72%。所有患者的中位无进展生存期为接近两年半(28.3个月)，24个月无进展生存率52%，显著的延长了肉瘤患者的生存期。

患者案例：无法手术，放化疗的恶性肉瘤重回正常生活

美国小女孩Lakelynn在三岁的时候确诊了一种罕见的恶性肉瘤，因为肿瘤长在右臂上，包裹着神经，既不能手术，又不能放疗，因为这些治疗方式都有可能造成神经损伤，让Lakelynn的右臂瘫痪。她在美国知名的丹娜法伯癌症研究中心入组了TRK抑制剂拉罗替尼治疗的临床试验之后，Lakelynn的肿瘤开始迅速缩小，现在她已经入组三年，目前她的病情处于稳定状态。
图片来源：参考文献[11]

小贴士：检测NTRK基因，条件允许建议直接做二代测序

目前，用于检测NTRK基因融合的方法很多，其中第二代测序技术能够检测出已知和未知融合，出现假阴性或假阳性的概率最低，因此第二代基因测序技术是NTRK基因融合检测的首要方法。

临床效果经济性，

肿瘤患者如何选择？

NTRK融合基因阳性的病友，是不幸中的万幸，因为目前已经有了疗效优异的TRK抑制剂，而且在国内已经上市；但对于经济条件并不是很好的病友，想要自费使用上这些新药还很难。

拉罗替尼：口服胶囊形式的拉罗替尼在国内的定价为63000元/盒(100mg*56粒)，按照成人建议服用剂量；在满足药物援助条件下买二赠二，每年药物费用支出接近3万元，若不满足药物援助标准的，每年药物费用支出约75万元。
恩曲替尼：恩曲替尼的价格为27000元/盒(200mg*90粒/盒)，按照成人患者建议服用剂量，每年的药物费用支出超出32万元。

除了经济因素，如同其他靶向药物，这两种一代药物还存在耐药的问题。为了解决这些难题，科学家们也一直在努力，致力于新药的研究。目前，不少针对NTRK药物（包括二代TRK抑制剂）的研发正在如火如荼的开展中，如果符合条件，病友将获得免费用药的机会，减少了一大笔开支同时可能有机会接受更好效果的治疗。

在此，小编近期和相关领域的医生进行了深度沟通，筛选了以下四个目前正在进行的NTRK融合基因的药物临床试验推荐给大家。

01.药物名称：VC004

【药物介绍】VC004是我国自主研发的第二代TRK抑制剂，具有出色的体内外活性，良好的药代动力学特性，耐受性好，具有突出的临床潜力。
【主要研究者】中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授
【试验类型】单臂试验，不设对照组
【目标患者】经组织学或细胞学确诊的局部晚期或转移性实体瘤患者，或目前无标准治疗或经标准治疗失败或对标准治疗不耐受或现阶段不适用标准治疗的患者
【医院情况】全国共21家医院（研究中心）可参与，覆盖国内大部分地区。

02.药物名称：FCN-011

【药物介绍】FCN-011对NTRK基因家族分别编码的原肌球蛋白受体激酶受体(TRKA、TRKB 和TRKC)均表现出显著的抑制作用，具有较强的体内、外抗肿瘤活性，安全性良好。
【主要研究者】复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授
【试验类型】单臂试验，不设对照组
【目标患者】NTRK 基因融合阳性实体瘤患者
【医院情况】全国共5家医院可参与，分别位于上海、重庆、湖南、北京、广州。

03.药物名称：AB-106

【药物介绍】AB-106是下一代ROS1和NTRK双靶点小分子抑制剂口服药，治疗未经过克唑替尼治疗的患者，整体缓解率高达93%，治疗克唑替尼耐药的患者，整体缓解率60%，疾病控制率100%。
【主要研究者】中国人民解放军总医院第五医学中心徐建明教授
【试验类型】单臂试验，不设对照组
【目标患者】NTRK 融合基因阳性实体瘤患者或ROS1融合基因阳性的患者
【医院情况】全国共13家医院（研究中心）可参与，覆盖国内大部分地区。

04.药物名称：XZP-5955

【药物介绍】XZP-5955能够逆转多种TRK和ROS1耐药突变的现状，特别是针对具有NTRK基因融合的脑肿瘤或脑转移性病变和ROS1突变，表现出了优秀的抗肿瘤功效。
【主要研究者】中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授
【试验类型】单臂试验，不设对照组
【目标患者】组织学或细胞学确认的局部晚期或转移性实体肿瘤患者，经研究者判断目前无标准治疗，或经标准治疗失败，或对标准治疗不耐受，或现阶段不适用标准治疗；NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤患者
【医院情况】全国共12家医院（研究中心）可参与，覆盖国内大部分地区。

备注：所谓的实体瘤，是指发生在肺、卵巢癌、胰腺、肝脏、消化道，如胃、肠等部位的恶性肿瘤，实体瘤是和血液系统肿瘤，如白血病、淋巴瘤等相对而言的。

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温馨提醒：本文中所涉及的信息旨在传递医药前沿信息和研究进展，不涉及诊疗方案推荐，临床上请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。

图片来源：摄图网

责任编辑:觅健科普君

[1]Schoenfeld AJ, Yu HA. The Evolving Landscape of Resistance to Osimertinib. J Thorac Oncol. 2020;15(1):18-21.

[2]Tang ZH, Lu JJ. Osimertinib resistance in non-small cell lung cancer: Mechanisms and therapeutic strategies. Cancer Lett. 2018;420:242-246.

[3]朱波，周彩存主编. CSCO 中国临床肿瘤学会患者教育手册.

[4]Drilon A, Tan DSW, Lassen UN, et al. Efficacy and Safety of Larotrectinib in Patients With Tropomyosin Receptor Kinase Fusion-Positive Lung Cancers. JCO Precis Oncol. 2022;6:e2100418.

[5]Doebele RC, et al. Entrectinib in NTRK Fusion-Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): Integrated Analysis of Patients Enrolled in Three Trials (STARTRK-2, STARTRK-1 and ALKA-372-001). 2019 AACR.

[6]The efficacy and safety of taletrectinib in patients with TKI-naïve or crizotinib-pretreated ROS1-positive non–small cell lung cancer (NSCLC). 2022 ASCO, 8572.

[7]Westphalen, C B et al. “Genomic context of NTRK1/2/3 fusion-positive tumours from a large real-world population.” NPJ precision oncology vol. 5,1 69. 20 Jul. 2021.

[8] E Garralda,et al.Long-term efficacy and safety of larotrectinib in patients with tropomyosin receptor kinase (TRK) fusion gastrointestinal (GI) cancer: An expanded dataset. 2022,ESMO-WCGIC

[9]https://survivornet.ca/connect/about-us/friends-remembered/john-peachey/#:~:text=John Peachey, age 61, passed on Wednesday November,and given a prognosis of only six months.

[10]https://www.lungcancercanada.ca/en-CA/Resources/Patient-Stories/John-Peachey.aspx

[11]https://www.alexslemonade.org/hero/lakelynn

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