专家带你跨越肺癌耐药危机，迎接长生存

觅健科普君2022-07-18来自:肺癌

癌症是写在人类基因里的疾病，确诊癌症虽然不幸，但真的还有救！

山西医科大学第二医院肿瘤科晋刚主任表示：目前肺癌的整体治疗已经进入了一个精准治疗时代，这种精准是指根据患者基因的改变情况，选择相应的药物来进行治疗。很多老百姓都知道现在治肺癌有这样的一种靶向药，每天吃一片药就可以治这个病，这就是靶向治疗。这种靶向治疗很明确，一定要有靶点，才能够选择药物来进行治疗。如果没有明确的靶点，治疗就会比较盲目。

目前靶向治疗当中做的最为成熟也是最为成功的是EGFR这个基因，有这个突变基因的患者我们会选EGFR-TKI（EGFR靶向药）去治疗，但是治疗过程中患者始终要面对耐药的问题，耐药以后如何治疗？听说耐药后用免疫治疗效果更好是真的吗？让我们继续往下看！

EGFR靶向药优势

肺癌分成两个大块，非小细胞肺癌和小细胞肺癌。我们今天重点关注的是非小细胞肺癌，在非小细胞肺癌里面占比最高的是肺腺癌。

非小细胞肺癌：肺腺癌、肺鳞癌、大细胞肺癌。

小细胞肺癌。

1.肺癌做基因检测很有必要

基因检测是精准治疗的先行。有相应靶点才能对症吃靶向药，就算没有检测出相应靶点，基因检测的结果也能指导后续治疗。肺腺癌患者有50%的概率是EGFR基因突变，因此这类患者更需要做基因检测。

2.亚洲人种靶向药抗癌优势

目前EGFR突变在我们国人当中是非常高的，占比50%，如果是女性不吸烟的患者甚至能高达60%。而在欧美人群当中，这个突变的概率只有15%。这就意味着我们有更多的患者可以享受到靶向治疗，生存时间大幅度延长，生活质量明显改善，而欧美人群是没有的，这也是我们的一个抗癌优势。

3.化疗和EGFR靶向药

晚期非小细胞肺癌，传统治疗的方式是化疗，患者中位无进展生存时间大概就是5.5-7.9个月，意味着半年后病情可能会发生进展。如果能用EGFR靶向药物治疗，患者中位无进展生存时间大概是9.2-18.9个月，现在还有一代二代三代，新药的出现使得患者中位无进展生存时间不断延长，最新的数据甚至有20.8个月。

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EGFR靶向药耐药有区别

虽然EGFRI靶向药物疗效好，但患者难免还是会出现耐药，包括：原发性耐药，获得性耐药。

1.原发性耐药是指一开始吃EGFR靶向药物效果就不是特别好，甚至是无效的，那么这个治疗时间可以看到三个月之内疾病没有得到控制，那我们考虑这样的患者是原发性耐药。

2.获得性耐药在患者里面占比更多，指患者吃了EGFR靶向药物肿瘤缩小或者疾病是稳定状态的，药效维持半年。临床上我们讨论更多的是获得性耐药的患者，因为这个靶向药对更多的人是有效的，大约100个患者里面将有70-80多个患者用上EGFR靶向药肿瘤都会缩小。获得性耐药通常出现在EGFR靶向药治疗1年左右，也有患者会几年不耐药，目前还没有非常明确的研究结论。

EGFR靶向药耐药的判断

EGFR靶向药耐药以后意味着病情会出现进展，但是否耐药需要交给专业医生判断，医生常用一看二检三选择进行耐药判断：

1.看：观察疾病进展部位、进展速度

是否耐药要交给专业的肿瘤科医生综合评判，一般会看你的病情发生了什么样的进展，包括看症状，看肿瘤的大小等。比如患者先前咳嗽，吃靶向药后症状控制好了，但最近又出现咳嗽，那么有可能病情进展了。

2.检：进行基因检测，明确耐药机制

看完症状，临床医生一般会建议患者做一个胸部ct，从影像上进行判断。医生认为病情进展了，还会进一步完善相关的检查来评估。

患者问题：

既然胸部ct显示病情进展，为什么还要做其它检查？

专家回答：

例如胸部ct显示患者肺部病灶比原来增大了，医生还要确定肿瘤细胞是在局部增大还是说已经发生扩散，就还需要患者做脑核磁、骨扫描，甚至腹部的彩超。所以希望患者看完之后，不要觉得医生是让你乱检查，癌症是非常狡猾的，多做一步才能精准治疗，抗癌效果更好。

3.选：选择合适的治疗方法

当患者病情发生进展以后出现耐药，我们要判断这个病情是局部进展还是全身进展。

①如果是肺癌局部进展，比如只出现脑转移，其他肝上没有转移，骨头没有转移，肺部病灶甚至是稳定的，这种情况头部用手术或者放疗，并建议继续吃原来的靶向药，因为它的肺部病灶是稳定的，这说明药还是有效的。

②如果是全身进展或者是快速进展，比如头部转移了，肺部病灶也增大了，要及时更改治疗策略，换用新的治疗手段。这类患者治疗一般有三个步骤：

首先是二次活检：因为在临床当中，部分EGFR靶向药耐药的患者会出现表型转化，意思是你的病理类型发生改变了，比如你一开始是肺腺癌，吃一段时间EGFR靶向药后，转化成小细胞肺癌（戳转化为小细胞肺癌文章）甚至转化成大细胞肺癌，或者是肉瘤样癌。病理类型发生改变，可能是你耐药的原因，因此治疗方法自然也要改变，要二次穿刺活检。注意：组织活检的准确率是优于血液活检的，组织实在取不到或者取的样本太少不够检测，退而求其次才是血液、胸腹腔积液甚至尿液，作为补充诊断。

接着是二次基因检测：明确一下你这个耐药是什么样的基因改变引起的耐药。建议去正规的基因公司做二代基因测序（NGS），医院目前只能做一代基因测序，测十几个基因，特别广的基因检测还是需要二代基因测序。

这些位点一定要检测：

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有基因突变不一定有靶向药吃：

比如ALK融合突变有靶向药吃，ALK点突变没有靶向药吃，可见这些靶点还需要细分，才能知道自己是否真的有药可以吃。结果出来要找专业医生解读。

比如TP53目前没有研发出相应靶向药，即使融合突变也没办法。

EGFR靶向药耐药可以这样治

EGFR靶向药耐药后，有些患者还能继续吃靶向药，有些患者就需要改变治疗方式了，比如化疗、免疫治疗或者联合治疗。

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一代、二代EGFR靶向药耐药的患者

1.二次基因检测后最常见的是发生了T790M突变，这类患者能改吃三代EGFR靶向药。

2.二次基因检测没有发现T790M突变（T790M阴性）：

①患者的病情是局部进展，比如局部脑转移，但是病灶稳定，那就脑部手术或者放疗，继续吃原来的靶向药；

②如果是全身进展，多处转移并且肿瘤增大，目前一般会选择铂类为基础的化疗±贝伐珠单抗，或者免疫疗法化疗±贝伐珠单抗。

3.二次基因检测后发现其他有靶向药的靶点，那就吃对症的靶向药。

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三代EGFR靶向药耐药的患者

1.二次基因检测后最常见的是发生了C797S突变：

①C797S反式突变可以考虑一代TKI 三代TKI

②C797S顺式突变可以考虑布格替尼西妥昔单抗

2.二次基因检测没有发现C797S突变（C797S阴性）：

①患者的病情是局部进展，比如局部脑转移，但是病灶稳定，那就脑部手术或者放疗，继续吃原来的靶向药；

②如果是全身进展，多处转移并且肿瘤增大，目前一般会选择铂类为基础的化疗±贝伐珠单抗或者免疫疗法化疗±贝伐珠单抗

3.二次基因检测后发现其他有靶向药的靶点，那就吃对症的靶向药。

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免疫治疗是靶向药耐药后的新武器

EGFR靶向药耐药后不能继续用靶向治疗的患者，要重点看化疗、免疫治疗和免疫联合化疗。

1.免疫治疗

就是大家熟知的PD-1治疗。我们正常的免疫细胞会杀伤肿瘤细胞，当你的免疫系统发现了跟机体内不一样的物质，例如像细菌、病毒、肿瘤细胞，就会攻击这些“入侵者”，但肿瘤细胞非常狡猾，它会在自己的表面表达一种物质叫PD-L1，免疫细胞表面表达PD-1，两者结合时，免疫系统里面的“T细胞”会把肿瘤细胞误认为自己人，不去杀伤它，这就叫免疫逃逸。

PD-1抑制剂，能打断癌细胞和免疫细胞两者结合，让T细胞认出来这是肿瘤细胞并杀伤它。

在肺癌的治疗里面，免疫治疗已经非常成熟，从2018开始中国进入免疫治疗元年，目前已经获批用于多种类型肺癌的治疗：

①一线治疗：晚期鳞状非小细胞肺癌。

②一线治疗：晚期非鳞状非小细胞肺癌（驱动基因阴性）。

③一线治疗：广泛期小细胞肺癌。

④二/三线治疗：晚期非小细胞肺癌。

⑤同步放化疗后的维持治疗：局部晚期非小细胞肺癌。

⑥新辅助治疗辅助治疗：IIB-IIIA期非小细胞肺癌。

患者问题：

有EGFR突变不能用免疫治疗吗？

专家回答：

有EGFR突变一开始不用免疫治疗。因为有效率可能是0，患者肿瘤甚至会出现超进展也叫快速进展，因此临床上，有EGFR突变，初始治疗不会推荐免疫治疗。但是EGFR靶向药耐药后，是可以尝试免疫治疗的。这是因为通过EGFR靶向药治疗后，肿瘤细胞大量坏死，释放大量抗原吸引免疫细胞，把冷肿瘤变成热肿瘤，这个时候免疫治疗的效果会更好（肿瘤免疫治疗的误区和真相，这6个问题一定要看！）。

2.免疫联合化疗（四药联合）对比单纯化疗

ORIENT-31研究显示，针对EGFR靶向药耐药的患者尝试免疫治疗。