免疫耐药后，如何处理？这或许代表了一个新的方向

ioncology2022-07-10来自:肺癌

过去10年，以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂革新了晚期NSCLC患者的治疗策略并成为近10年实体瘤治疗领域的最大进展。一旦耐药后，如何处理？从去年ESMO年会开始，陆续有学者探索了免疫检查点抑制剂联合血管靶向治疗的可行性。今年ASCO年会，Lung-MAP S1800A的研究数据更是在ASCO年会口头汇报后同步发表于JCO杂志。《肿瘤瞭望》将近期这一领域的进展进行盘点，以期为临床医生的治疗选择提供新的治疗思路。

过去10年，免疫检查点抑制剂单药或联合化疗为驱动基因突变阴性的患者带来新的治疗选择，但是，仍有20~30%的患者无法从这一治疗中获益，有响应的患者，最终也可以因为耐药而导致治疗失败。因此，这部分患者，尤其是既往未能在免疫检查点抑制剂治疗中获益的患者，存在巨大的未被满足的医疗需求。既往很多研究显示，血管生成与免疫系统之间存在复杂的相互关系，VEGF不仅可以促进血管生成，且在抑制免疫微环境的调节过程中发挥重要作用。此外，异常的血管生成还可以阻断淋巴细胞穿越内皮细胞，VEGF还可以抑制DC细胞成熟、促进T细胞增殖，可能会导致较差的免疫疗效。对VEGF的阻断有可能提高免疫检查点抑制剂的疗效。

图1免疫检查点抑制剂与血管靶向联合的理论机制

贝伐珠单抗是一款针对VEGF的单克隆抗体，可抑制肿瘤血管生成及肿瘤生长，在多种实体瘤中显示了抗肿瘤治疗效果。临床前研究数据显示，抗血管生成治疗与免疫治疗联合可有效抑制肿瘤细胞增长。阿替利珠单抗与贝伐珠单抗的联合在肾细胞癌以及肝细胞癌中显示了良好的疗效，而IMpower-150研究则奠定了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗联合细胞毒类化疗，在驱动基因突变阴性患者的一线治疗地位。免疫检查点抑制剂耐药后，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗能否给患者带来进一步的获益尚不明确。近期，JTO杂志发表的一项小型II期临床研究发现，这一联合治疗策略或许值得进一步分析。

研究纳入年龄≥20周岁，组织病理学或细胞病理学确认的IIIb、IV期非小细胞肺癌患者（NSCLC），患者既往未接受过免疫检查点抑制剂治疗，但接受含铂双药治疗后疾病出现进展，PS评分0~1分，无症状脑转移的患者允许入组。符合入组标准的患者首先接受固定剂量的阿替利珠单抗治疗(1200mg，每3周一次)，直至出现疾病进展，随后接受阿替利珠单抗(1200mg，每3周一次)联合贝伐珠单抗治疗(15mg/kg，每3周一次)，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。患者出现疾病进展后，若研究者认为有获益，可继续上述治疗。研究的主要研究终点设定为研究者评估的DCR，次要研究终点为ORR、DOR、PFS及OS。

最终，研究历时2年，从2018年9月至2020年3月，共计53例患者接受筛查，42例患者接受阿替利珠单抗单药治疗，其中38例患者出现影像学进展，24例患者进入第II阶段并接受贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗治疗。在未纳入第II阶段的14例患者中，6例患者接受了后续的化疗。入组患者中位年龄66岁，33.3%的患者基线有脑转移，71.4%的患者PD-L1表达为阴性，中位随访时间14.2个月，第I阶段和第II阶段患者的中位治疗时间分别为1.4个月和5.9个月，研究达到了第II阶段的主要研究终点，DCR达到87.5%，其中3例患者评估为PR，18例患者评估SD。

图2第I阶段和第II阶段的PFS及OS

在第II阶段，中位PFS和OS分别为5.6个月和14.0个月，12个月OS率63%，2例患者在出现影像学进展后，继续接受联合治疗超过6个月；在第I阶段，分别有1例和14例患者疾病评估为PR和SD，DCR为35.7%，中位PFS为1.4个月，临床获益率(定义为SD时间超过6个月)为41.7%；

第I阶段和第II阶段中位治疗周期数分别为2周期和8周期。在第I阶段和第II阶段分别有50%和75%的患者出现全因任何级别的不良反应，多数为1~2度。分别有7.1%和25%的患者出现治疗相关的不良反应，均为1~2度。较常见的不良反应包括：贫血(11.9%)、发热(4.8%)、皮疹(4.8%) (第I阶段)以及皮疹(12.5%)、厌食(12.5%)、乏力(8.3%)，高血压(8.3%)等，没有免疫相关性的不良反应出现。

表1患者的安全性数据

在这项研究中，针对阿替利珠单抗耐药的晚期NSCLC患者，贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗显示了良好的抗肿瘤作用及耐受性。

第二项研究则是目前唯一的一项随机对照研究，文章于今年ASCO年会口头汇报后，同步发表于JCO杂志。该研究纳入既往接受过针对PD-1或PD-L1治疗的III期、IV期或复发性非小细胞肺癌患者，患者需要接受序贯或同期的含铂双药化疗后疾病进展。符合入组标准的患者随机分为雷莫芦单抗10mg/kg联合标准剂量的帕博利珠单抗治疗或研究者选择的标准治疗，包括多西他赛75 mg/m²，雷莫芦单抗10 mg/kg联合多西他赛75 mg/m²、吉西他滨1000 mg/m²或培美曲塞500 mg/m²，均为每21天一次。研究按照PD-L1的表达水平、组织病理类型进行分层。该研究主要终点为OS。

最终，研究历时接近1年半完成136例符合入排标准的患者入组，免疫和标准治疗组分别有69例和67例，患者中位年龄66岁，61%为男性。免疫联合血管靶向组PD-L1＜1%、1%~49%，≥50%的患者占比分别为47%、34%和19%；标准治疗组的比例分别为41%、34%和25%。

从安全性看，免疫联合血管靶向组有3例患者出现治疗相关的死亡事件，4例患者出现治疗相关的4度不良反应，29例患者出现3度及以上不良反应，31%的患者，其不良反应考虑与免疫治疗有关；标准治疗组，4例患者出现治疗相关的死亡事件，此外，15例患者出现治疗相关的4度不良反应。数据分析时，两组中位OS分别为14.5个月和11.6个月，HR=0.69，差异有统计学意义；两组中位PFS分别为4.5个月和5.2个月，HR=0.86，差异无统计学意义。在不同预设的亚组中，均观察到了OS获益或获益的趋势。两组ORR分别为22%和28%，DCR分别为75%和73%；中位DOR分别为12.9个月和5.6个月。