邢镨元教授： CodeBreaK 100研究两年期随访结果公布——KRAS靶向药正在路上

本研究共分为2个阶段，第一阶段纳入48例患者侧重评估药物安全性和患者耐受性，第二阶段纳入126例患者侧重评估疗效。本次大会对2个阶段共纳入研究的174例KRAS p.G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者的数据进行了报道。该临床试验纳入患者标准包括：既往接受至少1次系统性治疗或其他治疗不适合、不耐受患者，并允许纳入稳定脑转移患者。本研究受试患者每日一次口服960mg索托雷塞（FDA批准剂量），直至疾病进展，患者入组后前48周每6周、之后每12周接受影像学评估。第一阶段的主要研究终点为安全性和耐受性，次要研究终点包括药代动力学（PK）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、疾病稳定的持续时间；第二阶段的主要研究终点为BICR评估的ORR，次要研究终点包括DoR、疾病控制率（DCR）、PFS、总生存期（OS）、疾病反应时间和安全性。

对纳入的174例患者的基线情况进行统计，入组患者的平均年龄为64.1岁，有吸烟史的患者比例为91.9%，肝、脑、骨转移患者数分别为38（21.8%）、40（23.0%）和81例（46.6%）。所有入组患者既往接受过的治疗线数的中位值为2，其中有92.5%的患者既往接受过含铂治疗，90.2%的患者接受过抗PD-(L)1抗体免疫治疗。此外，82.8%的患者同时接受过含铂方案化疗以及抗PD-(L)1抗体免疫治疗。

172例具有可评估病灶的患者的疗效分析结果表明，接受索托雷塞治疗后，患者ORR达40.7%，DCR达83.7%，中位PFS为6.3个月。

患者的中位达到临床有效的时间为6周，其中70%患者在治疗后首次影像学检查时及可观察到治疗应答，患者中位DoR为12.3个月，且50.6%的患者可保持12个月以上的缓解状态。

在总生存期方面，患者的中位随访时间为24.9个月，用药患者的中位OS为12.5个月，1年OS率为50.8%，2年OS率为32.5%。

在治疗相关不良事件（Treatment-related Adverse Events，TRAEs）方面，索托雷塞表现出良好的长期耐受性，3/4级TRAEs发生率为21%，未发生致死性TRAEs，迟发性TRAEs均较轻且可控。

研究对长期获益（PFS≥12个月，PR CR SD）和早期进展（PFS≤3个月，no PR CR）的人群亚组进行了对比分析，结果显示两组人群基线特征相似。

生物标志物分析显示，长期获益和早期进展两组患者的肿瘤突变负荷（TMB）以及KRAS p.G12C VAF无显著差异。基线ctDNA值与肿瘤负荷呈正相关，研究发现早期进展组较长期获益组患者具有显著更高的ctDNA值。此外，不同PD-L1表达及携带STK11共突变患者均能够观察到长期获益。

索托雷塞为广大KRAS G12C患者带来新希望

KRAS是RAS突变最常见亚型和关键克隆致癌驱动基因。肺腺癌患者中约有20%-40%患者有KRAS突变，而鳞癌患者中约5%的患者有KRAS突变。吸烟人群较不吸烟人群具有更高比例的KRAS突变。KRAS p.G12C突变在所有KRAS突变亚型中占比最高，约为39%。因此KRAS p.G12C突变患者在NSCLC患者所占比例仍较为可观。

然而，由于KRAS蛋白除了GTP/GDP结合口袋外，其余部分相对表面光滑，且KRAS与GTP结合亲和力高，药物难以竞争性结合，因此靶向药研发难度较大。自上世纪八十年代首次发现KRAS突变NSCLC后长达30年的时间里都无理想的KRAS靶向药物出现。

直到2013年关于KRAS p.G12C突变蛋白结构的研究横空出世才打破了KRAS靶向药物研发的枷锁。基于此项研究结果研发的Sotorasib（AMG510）作为一种共价KRAS p.G12C抑制剂，不可逆且选择性地结合突变型KRAS蛋白的SWITCH II口袋，将其锁定在非活性GDP结合状态，从而阻断依赖该蛋白的信号通路和细胞增殖。至此，广大KRAS p.G12C突变患者终于迎来了KRAS靶向治疗的曙光。

1） 临床疗效可观

在出现KRAS靶向药物之前，KRAS突变NSCLC患者的整体预后较差。既往研究提示KRAS突变NSCLC患者一线化疗的中位PFS及OS显著劣于KRAS野生型患者，而在肺腺癌中同样突变率较高的EGFR突变患者若伴有KRAS共突变，EGFR-TKI的疗效同样劣于KRAS野生型患者。KRAS对于免疫治疗的影响结果不尽相同，还需结合其他共突变基因共同判断，如KRAS/TP53共突变患者免疫治疗效果较好，而KRAS/STK11共突变患者免疫治疗效果较差。就无驱动基因NSCLC患者而言，二线接受单药化疗的NSCLC患者中位PFS最长约3个月左右。

而CodeBreaK 100 试验2年随访结果显示，即使研究中有过半患者既往接受过2线及以上的药物治疗，且82.8%的患者同时接受过含铂方案化疗以及抗PD-(L)1抗体免疫治疗，接受索托雷塞治疗的患者仍可获得超过40%的ORR，长达6.3个月的中位PFS以及12.5个月的中位OS。而在分子标志物的探索中发现，与免疫治疗不同，即使合并STK11共突变，患者仍有机会从索托雷塞治疗中获益。

这一结果使得原本属于预后较差的KRAS突变患者获得了“弯道超车”的机会。

2） 用药安全可控

在用药安全性方面，本次AACR公布的结果表明索托雷塞具有良好的长期耐受性，其中3/4级TRAEs发生率为21%，远远低于常规后线化疗。且在第二阶段入组患者中，进行剂量调整(22.2%)或停止治疗(7.1%)的患者比例也相对较低，充分说明索托雷塞在获得优异疗效的同时保持了可控的用药安全性。但值得注意的是，从ECOG评分方面我们可以看到，几乎所有纳入CodeBreak 100的患者PS评分≤1，对于身体状况较差的患者的安全性仍是未来临床上需要探索和讨论的方向。

3） 快速获批，未来可期

基于CodeBreaK 100的试验结果，FDA于2021年5月加速批准了索托雷塞用于治疗既往接受过至少1种全身治疗的携带KRAS p.G12C突变的NSCLC。同年8月，索托雷塞正式在中国博鳌乐城国际医疗先行区落地，为我国KRAS G12C突变NSCLC患者的治疗带来新希望。

目前，我国晚期KRAS突变NSCLC患者的一线治疗策略仍与野生型患者一致，然而KRAS突变患者进入后线治疗阶段肿瘤进展相对快，体力下降明显，使得患者治疗策略选择减少。因此，KRAS突变靶向药物的前线治疗是未来该类患者治疗策略的重要探索方向，期待更多的相关研究结果，争取为患者带来更佳的生存获益。

索托雷塞的加速获批为KRAS突变NSCLC患者带来了新的希望，填补了KRAS突变“不可成药”的空白。在CodeBreaK 100之后，索托雷塞对比多西他赛后线治疗KRAS p.G12C突变NSCLC的全球Ⅲ期临床研究CodeBreaK 200目前也已完成患者入组，结果值得期待。作为KRAS突变靶向药物的先头兵，多种围绕索托雷赛联合治疗方案的临床研究正在开展。包括在CodeBreaK 101中对索托雷塞联合化疗、TKI及免疫治疗的探索。

除CodeBreaK 101外，本届AACR大会还公布了2项有关KRAS靶向药物联合治疗的早期临床研究。其中，RAMP 203旨在探索RAF/MEK抑制剂VS-6766联合索托雷塞治疗KRAS G12C突变NSCLC患者的临床有效性及安全性。

MRTX849（Adagrasib）是另一款靶向KRAS G12C突变的临床在研药物，本届AACR大会公布的临床1/1b期KRYSTAL-16研究探索了MRTX849联合KRAS下游CDK4/6抑制剂哌柏西利，在KRAS G12C突变实体瘤患者中的治疗剂量、安全性及初步疗效。

目前，针对KRAS突变的靶向药物研发可谓百花齐放，包括我国多家医药企业在内，已有多款靶向KRAS G12C突变药物进入临床试验阶段。

然而，G12C虽是最为常见的KRAS突变，仍有大部分KRAS突变患者无法从目前索托雷塞的靶向治疗中获益，这为针对KRAS突变的药物研发提出了更高的要求。目前靶向其他KRAS突变或泛KRAS突变的药物多处于临床前研究阶段，且我国医药企业涉猎相对较少，期待KRAS突变药物研发在我国的进一步推进，惠及中国患者。