刘强教授、殷咏梅教授专访｜艾立布林进入国家医保目录，铸就晚期化疗新标准
乳腺癌互助君2022-02-14来自:乳腺癌随着临床医学与分子生物学的发展，乳腺癌诊疗已经迈入精准医疗时代，不同分子亚型晚期乳腺癌往往需要化疗与抗HER2靶向药物、内分泌药物或其它分子靶向药物联合治疗，联合治疗策略的不断优化使晚期乳腺癌患者的长期生存成为可能。多项临床研究显示，原研创新化疗药艾立布林不但单药有效，也是联合治疗方案的合适拍档，在新辅助治疗中也有探索。近日，2021年国家医保药品目录调整纳入了艾立布林，这无疑将为我国晚期乳腺癌患者的治疗选择带来重要改变。
为此，本报特邀中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授和江苏省人民医院殷咏梅教授接受专访，解读艾立布林相关研究数据，探讨艾立布林进入医保的意义，展望其未来应用前景。
刘强 教授
中山大学孙逸仙纪念医院外科主任逸仙乳腺肿瘤医院执行副院长 乳腺外科主任
教授 主任医师 研究员 博士生导师
中南大学湘雅医学院七年制临床医学专业毕业
新加坡国立大学医学院外科博士
回国前任哈佛大学Dana Farber癌症中心讲师
ESO-ESMO年轻乳腺癌国际共识专家组成员
亚洲乳腺癌协作组成员
中国肿瘤临床学会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员
广东省医学会乳腺病分会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会候任主任委员
刘强教授专访视频
刘强教授：疗效与生活质量并重，艾立布林或将取代紫杉类药物
Q1：已有多项研究探索了艾立布林联合靶向药物一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的疗效和安全性，请您解读相关数据，评价其表现。
刘强教授：化疗与靶向药物联合方案大幅度改善了HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后，延长了患者生存期。紫杉类药物为抗微管药物，疗效佳，自20世纪90年代起，就成为了乳腺癌治疗的基石药物，目前曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 紫杉类是晚期HER2阳性患者一线治疗的标准。CLEOPATRA研究显示紫杉类联合双靶显著延长了晚期HER2阳性乳腺癌患者的生存期，8年生存率高达38%。然而紫杉类药物副作用较大，如神经毒性及脱发等。其中脱发虽然对患者的身体影响较小，但对患者的心理影响非常大，在一周前年轻乳腺癌共识投票中，大家一致认为脱发为最受患者关注的副作用。
艾立布林为近几年出现的新型化疗药物，同样有抗微管机制，已有多项研究显示艾立布林在晚期乳腺癌中实现了出色的生存获益，且不良反应对患者的影响较小。在晚期HER2阳性乳腺癌领域，2014年报道的艾立布林联合单靶的多中心、单臂、II期研究，及2019年报道的艾立布林联合双靶的多中心、单臂、II期研究，均显示PFS获益显著，患者可感知不良反应低。其中，日本Inoue K等2019年发表的这篇文章显示，艾立布林联合双靶一线治疗晚期HER2阳性患者的ORR达80%，中位PFS达23.1个月。这一出色数据，丝毫不比紫杉类药物差。艾立布林联合双靶与紫杉类联合双靶的头对头对比Ⅲ期临床研究也正在开展，期待其数据成果呈现。在HER2阴性乳腺癌领域，目前也有较多艾立布林相关研究，如Study301、Study304等，显示出艾立布林疗效和生存质量的双重获益。
在艾立布林疗效与紫杉类药物相当的情况下，艾立布林的神经毒性及脱发毒性均低于紫杉类药物，基于此，相信艾立布林会非常受患者欢迎，将来会有更广泛的应用场景。
Q2：2021年《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》调整纳入了艾立布林。这对乳腺癌的临床实践将带来怎样的改变，有何意义？
刘强教授：艾立布林纳入医保，意义深远。艾立布林于2019年在我国获批上市，由于患者经济情况的问题，普及性并不高，虽然赠药政策大大提高了患者的可及性，但还是无法满足现有晚期化疗患者的需求。那么，艾立布林进入医保后，其价格从原来3980元/支降至726元/支，下降幅度巨大。艾立布林成为大多数患者都可以用得起的药物，缓解患者的经济压力，提高了医疗可及性。去除了经济限制，医生在药物选择上有了更多的选择自由，真正根据药物品质来推荐用药，将有更多的患者能够用到艾立布林这一延长生存、保证生活质量的好药。
Q3：艾立布林在乳腺癌新辅助治疗领域也有探索，您对此有何期待？
刘强教授：乳腺癌的任何新药的使用，都是从晚期逐步过渡到早期。在晚期乳腺癌领域，我们之前也已经提及，艾立布林在各分子亚型中均取得了优异结果。那么这样的好药，能否在早期乳腺癌中也应用呢？目前艾立布林在乳腺癌新辅助治疗中已有一些小样本的探索性研究，如日本乳腺癌研究协作组的JBCRG-22研究，探讨了艾立布林用于伴种系BRCA突变早期TNBC术前新辅助化疗的临床效果。结果显示病理完全缓解（pCR）率高达45%，周围神经毒性较低。此外，一项Ⅱ期单臂临床试验显示，艾立布林联合卡铂用于新辅助治疗TNBC，pCR率同样超40%，安全性佳。同时，我们中心也牵头开展了艾立布林联合双靶术前新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的探索性研究，研究正在进行中，期待能有优异的数据呈现给大家。
早期乳腺癌患者常用的化疗药物主要包括蒽环类及紫杉类药物，其中蒽环类药物中已有多柔比星脂质体可以避免脱发，而紫杉类药物中，多西他赛、紫杉醇脂质体及白蛋白紫杉醇均会引起严重的脱发。艾立布林与紫杉类药物疗效相当，可以降低脱发等不良反应，进入医保后费用尚可，相信更多患者愿意选择这样的药物。如果将来有更多大型Ⅲ期临床研究开展，建立高级别循证医学依据，将艾立布林从晚期向早期推广，将来艾立布林慢慢取代紫杉类药物的地位，也未必不可能。
殷咏梅教授
主任医师 博导
江苏省人民医院妇幼分院副院长中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
北京希思科临床肿瘤学基金会副理事长
CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
CSCO患者教育专家委员会候任主任委员
殷咏梅教授专访视频
殷咏梅教授：从作用机制到研究数据，看艾立布林联合用药独特优势
Q1：艾立布林不但单药有效，也是联合治疗方案的合适拍档，请您分析艾立布林联合用药的优势。
殷咏梅教授：首先，艾立布林通过独特微管机制和血管重建效应、逆转上皮－间质转化（EMT）、改善免疫微环境等非微管机制达到抗肿瘤作用，可实现患者的长期生存，且使得艾立布林在其他化疗药耐药后仍然有效。
在微管作用机制方面，艾立布林具备独特微管结合位点，如长春碱结合到微管蛋白的正极和侧面；紫杉醇、多西他赛和埃博霉素B结合到微管蛋白β亚基内表面同时抑制微管生长和缩短。而艾立布林可结合到微管蛋白的正极（ ），抑制微管生长但不抑制微管缩短，抑制微管动力学，从而导致有丝分裂纺锤体或大量微管损伤，诱导细胞周期阻滞，进而触发细胞凋亡。这使得艾立布林对紫杉类药物耐药后的患者仍然保持有效。
除微管作用机制外，艾立布林还是一种肿瘤微环境调节剂。其一，艾立布林可诱导肿瘤血管重塑，改善肿瘤核心区域缺氧和血液灌注，增加抗肿瘤药物灌注，提升序贯药物的抗肿瘤活性。其二，艾立布林有逆转EMT的作用，艾立布林可排斥间质表型并促进上皮表型，逆转EMT，将残留的肿瘤细胞转变为不易迁移与侵袭的肿瘤细胞，降低肿瘤细胞的迁移和侵袭能力，提高生存率。其三，艾立布林可改善免疫微环境，促进免疫细胞浸润，降低艾立布林降低Foxp3表达，增加CD8 T细胞表达。其中Foxp3会抑制其他细胞的免疫应答能力，CD8 T细胞可提供长期免疫监视能力。
另一方面，相较其他化疗药物，艾立布林的可感知不良反应较小，与其他抗肿瘤药物联合使用，并无太多可感知不良反应叠加，这有利于保证患者生活质量，避免严重不良反应导致的药物减量或停药。
基于以上两点，临床上倾向于将艾立布林与抗血管生成药物、免疫药物等药物联合使用，从而达到更好的抗肿瘤效果，进一步地延长患者的生存，且安全性良好。
Q2：基于艾立布林联合用药的独特优势，艾立布林与PARP抑制剂或PD-1单抗的联合用药已有探索。请您解读一些相关研究中艾立布林联合用药的疗效和安全性数据。
殷咏梅教授：从艾立布林的临床研究结果，我们可以看到艾立布林不但单药有效，也是联合治疗方案的合适拍档，可以为晚期乳腺癌患者带来更好的获益。
如2019年发表的一项探讨艾立布林联合PARP抑制剂奥拉帕利治疗既往接受过蒽环/紫杉治疗的转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的疗效和安全性的II期临床研究。结果显示客观缓解率（ORR）达37.5%，中位PFS为4.2个月。2020年ASCO年会上也公布了一项艾立布林与PD-1单抗联合用药的研究——ENHANCE1研究。ENHANCE1研究是探讨艾立布林联合帕博利珠单抗治疗转移性TNBC（≤2线）的II期单臂研究，结果显示，ORR为23.4%，中位PFS和OS分别为4.1个月和16.1个月，未发现其他意外的TEAE，总体耐受性较好。
这两项研究均显示出艾立布林联合用药在临床上非常难治的转移性TNBC中实现了良好疗效和可控的安全性。但这两项研究均为I/II期小样本量临床研究，期待未来在这方面有更多大样本III期随机对照前瞻性临床研究，进一步夯实艾立布林联合治疗的地位。
Q3：请您从患者教育角度，分析艾立布林为患者带来的获益。
殷咏梅教授：艾立布林的相关多项临床研究，如Study 301、Study 304、EMBRACE等，证实了艾立布林在晚期乳腺癌患者中优异的疗效，而且艾立布林的可感知不良反应小，实现了长期生存和生活质量的双重获益。在艾立布林的中国临床试验中，患者严重的周围神经病变、手足综合征、脱发、胃肠道反应的发生率均较低，不足2%。此外，艾立布林用药方便，无须预处理，可推注，21天为一个周期，每个周期第1天和第8天给药一次。
2022年1月1日起国家医保目录调整纳入了艾立布林，这无疑是乳腺癌患者的一大利好消息。此前，艾立布林每个周期需要15920元，进入医保后，每周期仅需2904元，且医保结算后仅需自付871元（医保报销比例为70%），极大缓解了患者的经济压力，提高了医疗可及性，更多的晚期乳腺癌患者能够用到艾立布林这一疗效确切、保证生活质量的好药。
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