达罗他胺片(诺倍戈®)的安全性及耐受性解读

2021年2月3日，拜耳宣布国家药品监督管理局已批准口服新一代雄激素受体抑制剂“诺倍戈”(达罗他胺)，用于治疗有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)成年患者。

在过去的十年中，达罗他胺等新型ARIs的出现改变了高危nmCRPC的治疗模式，并且越来越多的指南已经将其列为标准治疗。在明确疗效的前提下，安全性及耐受性的问题也不能忽视，在关键的ARAMIS三期研究中，达罗他胺不良事件发生率与安慰剂组相当，健康生活质量亦得到维持。同时，中期分析与最终分析的安全性结果也是类似的，并未提示有新的安全性事件发生。

中期分析及最终分析提示达罗他胺组与安慰剂组安全性及耐受性类似

中期分析中，治疗后发生的不良事件(TEAE)达罗他胺组与安慰剂组类似，分别为83%和77%;其中，1/2级TEAE发生率对比为55%和54%，3/4级TEAE发生率为25%和20%;TEAE导致死亡的发生率分别为3.9%与3.2%，导致停止治疗的发生率分别为8.9%和8.7%，未见明显差异。对达罗他胺组进一步分析后提示，因AE导致停药的发生率为13%，最常见的原因是高血压(0.6%)、腹泻(0.5%)和肺炎(0.5%)，因AE导致剂量减少的发生率为6%，最常见的原因是疲劳(0.7%)、高血压(0.3%)和恶心(0.3%)，而合并他汀类药物治疗并不影响耐受性。达罗他胺组与安慰剂组相比TEAE发生率差别在2%以上的有疲劳/乏力(12.1%和8.7%)，肢体疼痛(6%和3%;4.1对3.2名患者/100年暴露量)和皮疹(3%和1%;未报告)，

特别关注的AE(AESI)在达罗他胺组与安慰剂组发生率相似，如疲劳发生率分别为13.2%和8.3%，骨折发生率为5.5%和3.6%，跌倒发生率分别为5.2%和4.9%。ARAMIS试验后续分析中，依据cox回顾以及二项回归分析，针对导致住院的不良事件风险(如住院率比以及首次住院风险)也并没有差异。

在最终分析中，随着长期随访和治疗持续时间的延长，达罗他胺的安全性与安慰剂组保持一致，每组的不良事件发生率大致相似。

在达罗他胺组，不良事件发生率> 10%的唯一事件是疲劳(13.2%对安慰剂组的8.3%)。达洛他胺组和安慰剂组因不良事件导致的停药率与初步分析一致，两组的停药率相似(8.9%对8.7%)。

新型ARIs对比提示达罗他胺具有更高的安全性

尽管没有头对头比较，恩扎卢胺与阿帕他胺两种药物治疗导致骨折和跌倒的发生率更高，而达罗他胺治疗中，与安慰剂组相比，差异在百分之二以内，并未体现出更高的可能性。

依据药代动力学分析，达罗他胺穿过血脑屏障的可能性更低，所以在ARAMIS试验中，并未禁止癫痫病人的招募，试验过程中达罗他胺癫痫发作、头晕和认知障碍的发生率与安慰剂组类似，也验证了PK分析的结论，而恩扎卢胺与阿帕他胺组出现中枢神经系统不良反应的发生率均高于安慰剂组。在nmCRPC治疗过程中，安全性差异是选择新型ARIs时的一个重要考虑因素，癫痫发作、头晕和认知障碍的倾向增加可能会阻碍恩扎鲁胺和阿帕他胺的临床应用。事实上，在我们前期的推送文章中，对医生、患者及护理人员利益风险偏好的调查表明两组人都更喜欢与较低不良事件风险相关的治疗，甚至考虑降低OS时间以获取更好的生活质量。

当然，迄今为止，并未有前瞻性头对头比较来明确比较三种ARIs的有效性及安全性研究。类似的临床试验的开展将更加有助于确认nmCRPC患者治疗的最优选择。在2020 ASCO-GU大会上Amanda Hird和Ellen Cusano教授分享了关于NM-CRPC这一疾病阶段多种治疗选择有效性和安全性的Meta分析结果。在3-4级不良事件方面，达罗他胺有61%的可能性优于其余二者。Ellen Cusano教授研究结果显示：在OS方面，阿帕他胺、恩扎卢胺、达罗他胺均显示出OS获益的趋势。阿帕他胺和恩扎卢胺有类似的AEs发生风险，且都较达罗他胺高。

参考文献：

1. Lesley J. Scott. Darolutamide: A Review in Non‑Metastatic Castration‑Resistant Prostate Cancer. Targeted Oncology. 2020

2. Bayer AG. NUBEQA 300 mg film-coated tablets: EU summary of product characteristics. 2020.

本文由拜耳赞助

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