注射用环磷酰胺(CTX)说明书解读(适应症_副作用_用法用量)

环磷酰胺(Cyclophosphamide)说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

【药品名称】

通用名称：注射用环磷酰胺

商品名称：安道生 ENDOXAN

英文名称：Cyclophosphamide for Injection

汉语拼音：Zhusheyong Huanlinxian’an

【成份】

本品主要成分为环磷酰胺。

安道生200mg ENDOXAN 200mg。

每瓶安道生200mg注射剂含有—水合环磷酰胺213.8mg(相当于无水环磷酰胺200mg)。

化学名称：P-[N，N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环乙烷-P-氧化物-水合物。

结构式：

分子式：C7H15Cl2N2P· H2O

分子量：279.10

辅料：无。

【性状】

本品为白色结晶或结晶性粉末。

【适应症】

环磷酰胺以联合化疗和单剂治疗可用于下列疾病：

白血病：急性或慢性淋巴细胞性和髓性白血病;

恶性淋巴瘤：何杰金氏病、非何杰金氏病、浆细胞瘤;

转移性和非转移性的恶性实体瘤：卵巢癌、睾丸癌、乳腺癌、小细胞肺癌、成神经细胞瘤、Ewings肉瘤;

进行性自身免疫性疾病：类风湿性关节炎：psoriatic关节病、系统性红斑狼疮、硬皮病、全身性脉管炎(例如伴有肾病综合征)、某些类型的肾小球肾炎(例如伴肾病综合征)、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、冷凝集素病;

器官移植时的免疫抑制治疗;

对儿童横纹肌肉瘤及骨肉瘤有一定疗效。

【规格】

0.2g

【用法用量】

环磷酰胺使用需要有经验的肿瘤专家指导，剂量存在个体差异，除非有特别的处方，一般建议如下剂量使用：

环磷酰胺200mg/瓶

·对于持续治疗的成人或儿童，3～6mg/kg体重/每日(相当于120～240mg/m2体表面积);

·对于间断性治疗，10～15mg/kg体重(相当于400～600mg/m2体表面积)间隔2～5天;

·对于大剂量的间断性治疗和大剂量冲击治疗(如对于骨髓移植前冲击)20～40mg/kg体重(相当于800～1600mg/m2体表面积)间隔21～28天;

溶液配制

将适量的生理盐水加入瓶内配制成注射溶液，具体如下：

环磷酰胺/瓶200mg

干粉213.8mg

(相当于 无水环磷酰胺)200mg

生理盐水10ml

溶液加入装有粉剂的药物瓶后，经摇荡，干粉立即被溶解，如果干粉不能立即完全溶解，可将溶液静置数分钟直至完全清澈为止。

溶液适用于静脉输注，优选使用输液泵或配套装置。

对于短时间静脉输注，可加入林格氏溶液，生理盐水或葡萄糖溶液500ml内进行输注。

输注持续时间，根据容量不同从30分钟至2小时。

推荐的剂量主要指单用环磷酰胺，若与其它相同细胞毒性药物合用，需减少剂量或延长给药间期。

对于成人和儿童同种异体骨髓移植前预处理，有文献报道使用高剂量环磷酰胺治疗，但其临床获益尚不肯定。建议主治医生根据患者具体情况选择适宜的治疗方案。文献报道给药剂量如下：

急性髓性、慢性髓性和急性淋巴细胞性白血病同种异体骨髓移植前预处理

环磷酰胺联合全身放疗或白消安，60 mg/kg体重，连续2日静脉注射。

注意：

选择与环磷酰胺联合的合适药物需要特别的专业知识指导，因不同联合用药对各种原发疾病及其分期所获得的治疗结果可能有明显差异。对于慢性髓性白血病，含环磷酰胺的两种联合治疗方法的疗效可能相当。

严重再生障碍性贫血同种异体骨髓移植前预处理

以下剂量应在不联合全身放疗的情况下使用，对于严重再生障碍性贫血患者通常不进行全身放疗：

环磷酰胺单药或联合抗胸腺细胞球蛋白，50 mg/kg体重，连续4日静脉注射。

若出现范可尼贫血，则环磷酰胺静脉注射的每日剂量应自从50 mg/kg体重减量至15~20 mg/kg体重，并连续使用14日。

临床医师应警惕环磷酰胺高剂量给药，其副作用频率和严重程度可能增加，应积极预防和处理。

在使用环磷酰胺洽疗期间，应持续监测白细胞和血小板计数。后续剂量(增加或减少初始剂量)应根据实验室结果确定。

对于肝、肾功能损害的患者的剂量调整建议如下：严重肝、肾功能损害的患者，需减少给药剂量。血浆胆红素在3.1~5 mg/100 ml，应减少25%剂量;肾小球滤过率低于10 ml/min，应减少50%剂量。环磷酰胺可经透析排出。

给药方法和疗程

环磷酰胺仅可在有肿瘤学/风湿免疫病学经验的医生监督下使用。

环磷酰胺用于静脉给药。药物可用于单次快速静脉注射或短时间静脉滴注。应保证治疗前、治疗过程中及治疗后足量液体摄入和膀胱定期排空。由主治医师决定治疗疗程。

治疗疗程及停药间隔根据适应症、所选择的联合化疗方案、实验室参数、患者的基本情况和血细胞计数的恢复情况决定。

【不良反应】

使用高剂量环磷酰胺(50~60 mg/kg体重给药2~4日)应用于同种异体骨髓移植前预处理，发生不良反应的总体情况：环磷酰胺高剂量给药的所有副作用描述大体上与环磷酰胺标准剂量发生相似，只是发生频率和严重程度增加。

此外，尽管有加强支持治疗措施，但同种异体骨髓移植的整个治疗阶段仍可能有一定程度的与治疗相关的死亡率。对于发生频率而言，最重要导致预处理死亡的原因是间质性肺炎、肝小静脉闭塞病(VOLD，见下文“肝脏”的描述)、感染和出血。

患者在接受环磷酰胺治疗时，会随剂量的大小及个体差异，可能发生下列的不良反应，大部分为可逆的不良反应。

血液和淋巴系统

血液和淋巴系统疾病：骨髓抑制显示出骨髓造血功能丧失、全血细胞减少症、中性粒细胞减少症、粒细胞缺乏症、粒细胞减少症、血小板减少症(并发出血)、白细胞减少症、贫血;伴发热的中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症、弥散性血管内凝血、溶血性尿毒症综合征(伴血栓性微血管病)、血红蛋白减少。

骨髓抑制的严重程度与药物剂量相关，如白细胞、血小板计数下降和贫血，白细胞计数下降可伴或不伴有发热，患者有继发感染的危险(有时会威胁生命);血小板计数下降可能导致出血倾向。白细胞和血小板下降的低谷常在治疗的1~2周，并在开始治疗后3~4周时恢复。在起初的几个化疗周期时，很少引起贫血。较严重的骨髓抑制往往发生在那些以往接受过化疗和/或放疗或/和肾功能损害严重的患者。与其他对骨髓抑制的药物联用时，需适当调整剂量。在治疗开始阶段根据血细胞计数和血象最低值进行剂量调整。

消化系统

胃肠道反应：如恶心、呕吐常为剂量相关的不良反应。 50%患者有程度不同的中到重度胃肠道反应。厌食、腹泻、便秘、胃粘膜损伤，从轻微的胃炎到胃溃疡则相对少见。偶有发生出血性结肠炎。

胃肠道疾病：胃肠道出血、结肠炎、小肠炎、盲肠炎、粘膜溃疡、口腔炎、呕吐、恶心、腹痛、腹部不适、腮腺炎。

肾和泌尿系统

肾和尿道疾病：肾功能衰竭、肾小管坏死、肾小管疾病、肾功能损伤、中毒性肾病、出血性膀胱炎、出血性输尿管炎、膀胱坏死、溃疡性膀胱炎、膀胱纤维化、膀胱挛缩、血尿、肾性尿崩症、膀胱炎、非典型膀胱上皮细胞、血中肌酐增加、血中尿素氮增加。

环磷酰胺通过肾脏排泄，在泌尿系统特别是膀胱，其代谢产物可导致不良反应。出血性膀胱炎，镜下血尿和肉眼血尿是环磷酰胺最常见与剂量相关的不良反应，必要时需终止治疗。开始阶段会发生非细菌性膀胱炎，然后可能伴随感染性膀胱炎。也偶有报告出血性膀胱炎导致死亡。膀胱的水肿、下尿道的出血、间质性炎症伴纤维化和膀胱纤维化倾向也偶有报道。

肾功能损害(特别是有肾功能不全病史的患者)偶在大剂量输注后发生。

注意：使用美司钠或强效水化和碱化尿液可显著减少泌尿道副作用的发生频率和减轻严重程度。报道显示自身免疫性疾病患者使用美司钠后的超敏反应(过敏反应)的发生率高于肿瘤患者。因此，在此类患者中使用美司钠以保护泌尿道时要求进行谨慎的风险/获益评估，并在有经验的医生监督下使用。

生殖系统

怀孕、产后和围产期情况：早产

先天性、家族性和遗传疾病：胎儿宫内死亡、胎儿畸形、胎儿发育迟缓、对胎儿毒性作用(包括骨髓抑制和肠胃炎)。

环磷酰胺具有烷化结构的活性功能，推测可能导致不育、睾丸萎缩、血中促性腺激素增加、不可逆的精子生成障碍，导致精子缺乏或持续性精子减少;卵巢早衰、卵巢功能紊乱、少经、排卵异常，偶见不可逆的排卵失调，伴有闭经、雌激素下降及相关症候群。

肝胆系统

肝胆疾病：胆汁淤积性肝炎、细胞溶解性肝炎、肝炎、胆汁郁积;肝毒性伴有肝功能衰竭、肝性脑病、腹水、肝肿大、黄疸、血胆红素增加。

偶有报告肝功能失调，相应的实验室肝功能指标上升(ALT、AST、y-GT、ALP、胆红素)。在大剂量环磷酰胺合并使用白消安或全身放疗的骨髓移植患者中，约15~50%可出现静脉闭塞症(VOLD)。在单用大剂量环磷酰胺治疗的再生障碍性贫血患者中很少见VOLD。静脉闭塞症主要发生在骨髓移植后1~3周，以体重突增、肝肿大、腹水、高胆红素血症为主要特征，有时会发展为肝性脑病。

促使VOLD发生的已知危险因素有肝功能失调、大剂量具肝毒性药物持续化疗，特别是应用含烷化结构的白消安进行预处理。

心血管和呼吸系统

心脏疾病：心脏骤停、心室颤动、室性心动过速、心源性休克、心包渗出(进展成心包填塞)、心肌出血、心肌梗死、充血性心衰、心衰(有致命后果)、左心室衰竭、左心室功能障碍、心肌病、心肌炎、心包炎、心脏炎、心房颤动、室上性心律失常、室性心律失常、心动过缓、心动过速、心悸、心电图QT延长、射血分数下降。

血管疾病：肺栓塞、静脉血栓形成、脉管炎、外周血管缺血、高血压、低血压、脸红、潮热、血压下降。

呼吸系统、胸腔和纵膈疾病：肺静脉闭塞性疾病、急性呼吸窘迫综合症、表现为肺纤维化的间质性肺病、呼吸衰竭(有致命后果)、闭塞性细支气管炎、间质性肺炎、过敏性肺泡炎、局限性肺炎;呼吸窘迫、肺动脉高压、肺水肿、胸腔积液、支气管痉挛、呼吸困难、缺氧、咳嗽、鼻塞、鼻部不适、口咽疼痛、流涕、喷嚏。

某些患者有偶发的局限性肺炎，间质性肺炎并可演变成慢性肺间质纤维化。同种异体骨髓移植患者前的预处理接受高剂量环磷酰胺联合白消安或全身化疗治疗时可能会观察到肺毒性的症状，可能发生短暂肺活量下降和延长的换气量下降(尤其是吸烟患者)。

有报道细胞抑制药物可诱发继发性心肌病，表现为心律不齐、心电图变化和左室射血分数的改变(如心肌梗塞)，特别在大剂量的环磷酰胺输注(120~240 mg/kg体重)更为显著。值得注意的是，有临床证据说明在接受心脏附近放疗和伴有蒽环类抗生素或戊糖苷辅助治疗的患者能增加环磷酰胺对心脏的毒性。基于这个原因，须对有心血管疾患史的患者进行水、电解质平衡监测，并进行密切观察。

继发性肿瘤

总体来看，细胞毒性药物治疗，包括环磷酰胺化疗都有引起继发性肿瘤的风险，包括前驱症状和后遗症。急性白血病(急性髓性白血病，急性早幼粒细胞白血病)、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、肉瘤、肾细胞癌、肾盂癌、膀胱癌、输尿管癌、甲状腺癌、治疗相关的继发恶性肿瘤、对后代的致癌作用、肿瘤溶解综合征。此外，潜在恶性肿瘤进展，包括致命后果也有报道。继发尿道肿瘤的风险和骨髓增生异常发展成急性白血病的风险相对较高。动物实验表明，适当地使用美司钠(UROMITEXAN)能显著减少膀胱肿瘤的发生率。

代谢和营养

代谢和营养紊乱：厌食、血糖升高和下降。

个别非霍奇金淋巴瘤或白血病患者，尿酸水平可能会由于肿瘤溶解综合症而升高。然而，高尿酸血症可通过足量的水化和/或使用别嘌呤醇进行控制。

其他不良反应

最常见为可逆性脱发，手掌、指甲脚掌的色素沉积也有报告。

感染和侵染：

下述现象与环磷酰胺引起的骨髓抑制和免疫抑制有关：

肺炎(有致命后果)，其它细菌、真菌、病毒、原虫、寄生虫感染的风险和严重性增加;潜在感染的激活，包括病毒性肝炎、结核病、JC病毒伴随进行性多灶性白质脑病(有致命后果)、耶氏肺孢子虫、带状疱疹、粪类圆线虫、脓毒血症、感染性休克(有致命后果)。

免疫系统紊乱：免疫抑制、过敏/类过敏反应(有致命后果)、超敏反应。

内分泌紊乱：水中毒

精神紊乱：精神混乱状态。

神经系统疾病：脑病、惊厥、眩晕、有报道神经毒性表现为可逆的、延迟出现的脑白质病综合症、脊髓病、外周神经病变、多发性神经病变、神经痛、感觉迟钝、触觉减退、皮肤感觉异常、震颤、味觉障碍、味觉迟钝、嗅觉异常。

眼部疾病：视力受损、结膜炎、流泪增多。

耳部和内耳迷路紊乱：耳聋、听力受损、耳鸣。

皮肤和皮下组织疾病：中毒性表皮坏死松解症、多形性红斑、手足综合症。辐射性皮炎、中毒引起的皮疹、荨麻疹、皮炎、皮疹、水疱、瘙痒症、红斑、皮肤变色、指甲变色、指甲异常、秃头、面部水肿、多汗。

肌肉骨骼和结缔组织疾病：横纹肌溶解、硬皮病、肌肉痉挛、肌痛、关节痛。

全身状态紊乱和注射部位状况：多器官功能衰竭、体质下降、流感样疾病、注射/输注部位反应(血栓、坏死、静脉炎、炎症反应、疼痛、肿胀、红斑)、发烧、浮肿、胸痛、粘膜炎症、虚弱、疼痛、寒颤、疲劳、不适、头痛。

研究发现：血中乳酸脱氢酶增加，C-反应蛋白增加。

下列不良反应也偶见报道：

SIADH(抗利尿激素分泌异常综合征，Schwartz-Bartter综合征)伴有低钠血症和水潴留

皮肤粘膜炎症

某些偶见的病例有超敏反应伴发热并发展成休克

短暂性视力模糊和头晕

偶发的急性胰腺炎

罕见的严重反应(<0.01%)如：Stevens-Johnson综合征，中毒性表皮剥脱症

注意：另外像血栓、DIC(弥散性血管内凝血)或溶血性尿毒症(HUS)等并发症也可能由原发疾病引发，但在化疗中使用环磷酰胺会增加其发生频率。

需及时服用抗呕吐药物和注意口腔卫生等。在治疗期间监测常规血细胞计数，在起始化疗时5~7天常规监测，当白细胞< 3000/mm3，每2天要监测一次，若可能，每天一次长期化疗的患者，每2周进行监测。并应对尿液沉淀物进行镜检监测红细胞。

【禁忌】

环磷酰胺不能在以下患者中使用：

·已知对环磷酰胺及其代谢产物过敏的患者

·严重的骨髓功能损害(特别是已使用细胞毒性药物治疗和/或放射治疗的患者)

·膀胱炎症(膀胱炎)

·尿路阻塞

·急性感染

·怀孕和哺乳期，另见注意事项

同种异体骨髓移植的一般禁忌症：如年龄超过50~60岁上限，骨髓转移的恶性肿瘤(上皮)细胞，HLA系统未做同一性测定之前，对慢性髓性白血病患者的有意向捐赠者进行环磷酰胺预处理需谨慎评估。

【注意事项】

如环磷酰胺用于治疗非危机生命的疾病，本项及其他项下的环磷酰胺毒性及其远期后遗症等风险因素即为禁忌症。在此情况下，有必要进行风险与预期获益的个体评估。

像所有抗肿瘤药一样，一般而言，环磷酰胺应慎用于虚弱和老年患者以及先前接受过放疗的患者。另外，对于出现免疫系统减弱、糖尿病、慢性肝脏或肾脏疾病和已患心脏疾病的患者，也必须进行密切监测。糖尿病受试者中，在使用环磷酰胺治疗期间必须密切监测葡萄糖代谢。

警告

骨髓抑制，免疫抑制，感染

·环磷酰胺治疗可能会引起骨髓抑制和显著的免疫反应抑制。

·环磷酰胺引起的骨髓抑制会导致白细胞减少，嗜中性粒细胞减少，血小板减少(伴随高风险的出血事件)和贫血。

·严重的免疫抑制可能导致严重的，有时甚至致命的感染。脓毒症和脓毒性休克也有报道。与环磷酰胺有关的感染还包括肺炎，和其它细菌、真菌、病毒、原虫和寄生虫感染。

·潜在的感染可能会被重新激发。有报道环磷酰胺引起各种细菌、真菌、病毒、原虫和寄生虫感染复发。

·必须对感染进行适当治疗。

·一些嗜中性粒细胞减少症病例，由主管医生自行决定是否使用抗生素。

·发热性嗜中性粒细胞减少症病例，必须使用抗生素和/或抗真菌药物。

·严重骨髓功能受损和免疫抑制患者使用环磷酰胺时需特别慎重。

除非必需，白细胞计数低于2500个/微升(细胞数/mm3)和/或血小板计数低于50，000个/微升(细胞数/mm3)的患者不应给予环磷酰胺。

·患有或发生严重感染的患者，环磷酰胺治疗不宜采用，或应中断，或降低剂量。

原则上随着环磷酰胺剂量的增加，外周血细胞和血小板计数下降后恢复所需时间也可能会增加。

·在治疗的第1周和第2周白细胞和血小板计数通常会达到最低值。骨髓恢复相对较快，通常外周血细胞计数水平恢复到正常值大约在20天之后。

·有可能出现严重的骨髓抑制，特别是之前和/或同时接受化疗和/或放疗的患者。

·必须定期进行白细胞监控，必要时(若有骨髓破坏征象)每日进行。如有骨髓破坏征象，也建议经常检查红细胞和血小板计数。

·在骨髓移植前预处理使用环磷酰胺仅限于配有专门的人员和设备从事同种异体骨髓移植的血液肿瘤中心使用。

骨髓抑制监测

在治疗过程中，需定期监测白细胞计数：治疗开始时间隔为5~7天，如白细胞计数低于3000/mm3，应每2天监测;在某些情况下需每日 监测。接受长期治疗的患者，建议每2周监测;当有任何骨髓抑制现象出现时，建议监测红细胞和血小板计数(详见【用法用量】)。

应定期检测尿沉淀物以计数尿红细胞。

尿道和肾毒性

·环磷酰胺治疗时有报道发生出血性膀胱炎、肾盂炎、输尿管炎、血尿。有可能发生膀胱溃疡/坏死，纤维化/挛缩和继发肿瘤。

·尿道毒性可能迫使治疗中断。

·由于纤维化、出血或继发肿瘤可能需要进行膀胱切除。

·有报道出现致命的尿道毒性病例。

·尿道毒性可能发生于短期或长期使用环磷酰胺。有报道单次使用环磷酰胺后出现出血性膀胱炎。

·之前或同时放疗，或白消安治疗可增加环磷酰胺引起出血性膀胱炎的风险。

·膀胱炎通常最初是非细菌性的，后期可能会继发细菌感染。

·任何泌尿道阻塞患者应排除使用环磷酰胺，任何电解质异常患者必须治愈后方可使用环磷酰胺。

·应定期检查尿中沉积物，以检测是否有红细胞存在或其它尿和肾脏毒性迹象。

·对于有尿道感染的患者应小心使用环磷酰胺。

·使用足量美司钠和强化补液促进利尿可显著降低膀胱毒性的发生率和严重性。保证患者有规律的排空膀胱是非常重要的。

·环磷酰胺治疗停止几天后，血尿通常会停止，但可能会持续。

·若治疗过程中出现膀胱炎伴镜下血尿或肉眼血尿，则应立即停药，直到恢复正常。

·环磷酰胺还经常伴有肾毒性，包括肾小管坏死。

·有报道环磷酰胺治疗时出现伴随的全身体液增加的低钠血症，急性水中毒和一种类似于SIADH的综合症(抗利尿激素分泌过多)。有致死病例报道。

·在治疗开始前，应排除或纠正影响尿流动力的梗阻，治疗膀胱炎、感染，纠正水电解质紊乱。

心脏毒性，心脏病患者使用

·有报道使用环磷酰胺治疗时出现心肌炎和心肌心包炎，可能会伴有明显的心包积液和心包填塞，并可导致严重，有时致命的充血性心衰。

·组织病理学主要改变为出血性心肌炎。仅次于出血性心肌炎和心肌坏死的是心包积血。

·有报道环磷酰胺单次剂量低于20 mg/kg时出现了急性心脏毒性

·伴有或无其它心脏毒性迹象的患者接受含环磷酰胺的治疗方案后，有报道出现室上性心律失常(包括房颤和房扑)和室性心律失常(包括严重的QT延长伴室性心动过速)

·环磷酰胺可能会增加心脏毒性风险，例如，使用高剂量环磷酰胺后，老年患者，曾在心脏区域接受放疗的患者，和/或之前或同时使用其它心脏毒性药物的患者。

·已知有心脏毒性风险和心脏疾病既往史的患者在使用时要特别慎重。

肺毒性

·有报道环磷酰胺治疗期间或之后出现局限性肺炎和肺纤维化。肺静脉闭塞和其它形式的肺毒性也有报道。肺毒性引起的呼吸衰竭也有报道。

·与环磷酰胺有关的肺毒性发生率比较低，但受影响患者的预后较差。

·后期发作的局限性肺炎(开始使用环磷酰胺6个月后)常伴有特别高的死亡率。局限性肺炎可能在环磷酰胺治疗数年后出现。

·有报道单次使用环磷酰胺后出现急性肺毒性。

继发恶性肿瘤

·如同所有细胞毒性药物治疗，环磷酰胺治疗的远期后遗症包括癌前病变及继发肿瘤。

·尿道肿瘤和骨髓增生异常改变的风险会增加，部分会进展为急性白血病。有其它报道经环

·磷酰胺或含环磷酰胺方案治疗后，出现了恶性肿瘤，包括淋巴瘤、甲状腺癌和肉瘤。

·有些病例，经环磷酰胺治疗已停止数年后出现继发肿瘤。有报道子宫内暴露后出现恶性肿瘤。

·通过预防出血性膀胱炎可显著降低膀胱癌的风险。

静脉闭塞肝病

·有报道使用环磷酰胺的患者出现静脉闭塞肝病(VOLD)。

·骨髓移植手术前进行的细胞抑制方案，包括环磷酰胺联合全身放疗、白消安、或其它药物，被认为是发生VOLD的主要风险因素。经过细胞抑制治疗，临床症状主要出现在移植后1~2周，特征是体重突增，伴疼痛的肝肿大，腹水和高胆红素血症/黄疸。

·然而，也有报道接受长期低剂量环磷酰胺免疫抑制的患者逐步出现VOLD。

·作为VOLD的并发症，可能出现肝肾综合症和多器官衰竭。有环磷酰胺相关VOLD致死的报道。

·患者采用高剂量细胞抑制治疗诱发VOLD风险因素包括

-既往有肝功能障碍

-既往进行过腹部放疗

-体力状况评分较低

遗传毒性

·环磷酰胺有遗传毒性和致突变性，作用于体细胞和男性及女性的生殖细胞。因此，环磷酰胺治疗期间，女性不应怀孕，。男性也不应生育孩子。

·动物数据表明卵母细胞在卵泡形成时暴露于药物可能会降低植入速度和受孕存活率，并增加畸形的风险。环磷酰胺治疗结束后如果打算受精或怀孕，应考虑到这种影响。人类卵泡形成的持续期间是未知的，但可能大于12个月。

·在此期间，性活跃的妇女和男士需采用有效的避孕方式。

·男性患者接受环磷酰胺治疗应在给药期间及给药后6个月内避免生育，考虑咨询遗传学专家，并应在治疗开始前告知患者可进行精子保存。

·育龄期的男性和女性患者在治疗期间和治疗后至少6个月内应采取适当的避孕措施。

对生殖的影响

·环磷酰胺干扰卵子和精子的形成。可能会造成两性的不育。

·不育的发生取决于环磷酰胺的剂量、疗程和治疗期间生殖腺的功能状况。

·环磷酰胺造成的不育在某些患者中可能是不可逆的。

女性患者

·接受环磷酰胺治疗的大部分妇女会出现暂时或永久性的闭经，并伴有雌激素的下降和促性腺激素分泌的增加。

·特别对大龄女性，闭经可能是永久性的。

·也有报道与环磷酰胺治疗有关的月经稀发。

·青春期前接受环磷酰胺治疗的女孩通常会正常发育第二性征，和有规律月经。

·青春期前接受环磷酰胺的女孩在治疗后有可能怀孕。

·接受环磷酰胺治疗并保留卵巢功能的女孩，发生早闭经的风险会增加(40岁前月经停止)

男性患者

·接受环磷酰胺治疗的男性可能会发生精子减少症或无精子症，通常会伴随促性腺激素分泌增加，但睾丸激素分泌正常。

·性交能力和性欲通常不会受损。

·青春期前接受环磷酰胺治疗的男性可能会正常发育第二性征，但可能会有少精和无精症。

·可能会发生某种程度的睾丸萎缩。

·环磷酰胺引起的无精症在某些患者中是可逆的，尽管在治疗停止后的数年才会发生。

·受环磷酰胺影响，暂时不孕的男性在治疗结束之后有生育的可能。

过敏反应，和其它烷基化药物的交叉敏感性

·已有报道与环磷酰胺有关的过敏反应包括致死病例。

·与其它烷基化药物可能存在的交叉敏感性也有报道。

伤口愈合受损

·环磷酰胺可能会干扰正常的伤口愈合。

其他

·开始用环磷酰胺前、用药过程中及用药后。确保足够的液体摄入和有效的排除非常重要。

·治疗前患有肝炎的患者需特别注意严密监测，因肝炎在停止使用环磷酰胺后可能复发。

·对于伴有免疫功能低下的患者，特别是糖尿病患者及有慢性肝、肾功能损害的患者，应给予严格监测。

·由于环磷酰胺可以导致卟啉症产生，因此在患有急性卟啉症的患者使用时应引起注意。

·年老体弱的患者和已接受放疗的患者，在接受环磷酰胺治疗时应与接受其他细胞抑制药物一样，给予密切观察。

注意

脱发症

·有报道随着剂量增加更常见脱发。

·脱发会发展成秃头。

·治疗结束后或治疗延续期内，头发会重新生长出来，但发质和颜色可能会不同。

呕吐恶心

·使用环磷酰胺可能会引起恶心呕吐。

·应考虑当前预防止吐药和呕吐改善药物的用药指南。

·饮用酒精会增加环磷酰胺引起的恶心呕吐。

口腔炎

·使用环磷酰胺可能会引起口腔炎(口腔粘膜炎)。

·应考虑当前预防措施和改善口腔炎的药物指南。

·注意口腔卫生非常重要，特别是高剂量环磷酰胺给药时。任何感染必须在开始环磷酰胺治疗之前治愈。

静脉旁给药

·环磷酰胺在活化后发生细胞抑制作用，而活化主要发生在肝脏。因此意外静脉旁注射后，周围组织受损伤的风险较低。

·如果发生静脉旁注射环磷酰胺的意外，应即刻停止注射，血管外的环磷酰胺应在局部用套管针抽出，并采取其它适当措施。

肾功能损伤患者

·肾损伤患者，特别是严重肾损伤，肾排泄率下降会导致环磷酰胺及其代谢物在血浆水平升高。这会导致毒性增加，在给这些患者确定剂量时要考虑这一点。

肝功能损伤患者

·严重的肝功能损伤会降低环磷酰胺的活化。这可能改变环磷酰胺治疗的有效性，当选择剂量并对所选剂量的疗效解释时要考虑这种影响。

肾上腺切除患者

·当暴露于包括环磷酰胺的细胞抑制药物的毒性应激时，肾上腺功能不足的患者可能需要增加类皮质激素替代物剂量。

对驾驶和操作机器的影响

环磷酰胺治疗可能会引起恶心、呕吐而导致体液代谢紊乱。医师可根据个体情况对患者参加驾驶、机器操作提出建议。

环磷酰胺针剂在运输和贮存期间，如果受到温度影响，将会导致活性成分环磷酰胺熔化。如果针剂瓶中成分熔化，其外观明显与含有完整活性成分的产品外观不同：熔化的环磷酰胺是一种澄清的、黄色粘性液体(通常以液相或滴状存在于针剂瓶中)。若发现环磷酰胺成分熔化，不得使用。

避免儿童能接触到药品!

【孕妇及哺乳妇女用药】

妊娠

环磷酰胺治疗可导致基因异常疾病;因此，妊娠期间不应使用环磷酰胺。

妊娠早期，如为致命的适应症，必须进行关于胎儿潜在危害和是否应终止妊娠的医学咨询。

妊娠早期之后，患者希望继续妊娠，而药物治疗不可以推迟，治疗前应告知患者有胎儿畸形的可能;

接受环磷酰胺治疗期间至治疗后6个月，女性不应怀孕。如患者在治疗期间怀孕，应进行遗传咨询。

哺乳

环磷酰胺可以通过母乳排泄，治疗期间不允许进行哺乳;

生育力

在治疗前对男性应告诫进行精子保存;治疗期间至治疗结束后至少6个月时性成熟男性和女性患者必须采取避孕措施。

【儿童用药】

参考用法和用量。

【老年用药】

尚无临床研究资料。

【药物相互作用】

计划合并给予或序贯给予其他药物或治疗，可能增加发生毒性反应(药效学或药代动力学方式的相互作用)的可能性或严重程度，需要对患者的预期效益和风险进行认真评估。对于接受此类合并治疗的患者，必须密切监测毒性体征，以便及时介入。对于同时接受环磷酰胺和可降低毒性的药物的患者，必须监测可能出现的治疗效果的降低，并根据需要调整剂量。一般而言，应针对患者监测治疗有效性增加/降低和/或相互作用物质不良作用的发生频率和严重程度的增加。可能需要调整剂量。

与对环磷酰胺及代谢产物药代动力学特征的负面影响的相互作用

环磷酰胺活化作用降低可能会降低环磷酰胺治疗的有效性。降低环磷酰胺活化作用星儿降低环磷酰胺治疗有效性的物质有：

-阿瑞匹坦

-安非他酮

-白消安：除环磷酰胺活化作用降低外，已报告在接受高剂量白消安后不足24小时内接受高剂量环磷酰胺给药的患者中环磷酰胺清除率降低且半衰期延长。

-氯霉素

-环丙沙星：除环磷酰胺(用于在骨髓移植前进行调理治疗)活化作用降低外，已报告当在环磷酰胺治疗前使用环丙沙星时基础疾病复发。

-氟康唑

-伊曲康唑

-普拉格雷

-磺胺类药

-塞替派：已报告当给予环磷酰胺前一小时给予塞替派时，高剂量化疗方案中塞替派产生了显著的环磷酰胺生物活化抑制作用。

在于下列药剂相关的情况下，可能会发生导致副作用发生频率和严重程度增加的细胞毒性代谢产物浓度升高的情况：

-别嘌呤醇

-水合氯醛

-西咪替丁

-双硫仑

-甘油醛

-人肝脏外微粒体酶(如细胞色素P450酶)诱导剂可能会增加细胞毒性代谢产物的浓度：在使用已知诱导此类酶活性增加的物质(如利福平、苯巴比妥、卡马西平、苯妥英、圣约翰草和皮质固醇)的既往治疗或合用治疗中，务必要考虑肝和肝外微粒酶诱导潜力。

-蛋白酶抑制剂：与蛋白酶抑制剂合用可能会增加细胞毒性代谢产物的浓度。已发现，在接受环磷酰胺、多柔比星和依托泊苷治疗剂的方案时感染和中性粒细胞减少的发病率更高。

昂丹司琼

据报告，昂丹司琼与高剂量环磷酰胺间的药代动力学相互作用会导致环磷酰胺AUC降低。

对环磷腺的使用产生不利影响的药效学相互作用和未知机制的相互作用

联合或相机使用环磷酰胺与毒性类似的其它药剂可能导致毒性效应合并(增加)。

如果环磷酰胺与以下药物合用，可能导致血液毒性增加。

-ACE抑制剂：ACE抑制剂可能会导致白细胞减少。

-那他珠单抗

-紫杉醇：已报告紫杉醇输注后给予环磷酰胺时血液毒性会增加。

-齐多夫定

如果环磷酰胺与以下药物合用，可能导致心脏毒性增加：

-蒽环类药物

-阿糖胞苷

-喷司他汀

-心区放疗

-曲妥珠单抗

如果环磷酰胺与下列药物合用，可能导致肺毒性增加：

-胺碘酮

-G-CSF、GM-CSF(粒细胞集落刺激因子，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)：报告显示，在同时接受包括环磷酰胺的细胞毒性化疗药物和G-CSF或GM-CSF治疗的患者中，肺毒性风险增加。

如果环磷酰胺与以下药物合用，可能导致肾毒性增加：

-两性霉素B

-吲哚美辛：已报告在合用吲哚美辛的情况下出现了急性水中毒。

其它毒性增加

-硫唑嘌呤：肝毒性(肝坏死)风险增加

-白消安：已报告肝静脉闭塞症和黏膜炎发病率增加。

-蛋白酶抑制剂：黏膜炎发生率增加。

-别嘌呤醇和氢氯噻嗪：骨髓抑制效应增强。

其它相互作用

-乙醇

在饮酒(乙醇)且合用低剂量口服环磷酰胺药物的带瘤动物中观察到抗肿瘤活性降低的情况。

在以下患者中，乙醇可能会增加环磷酰胺引起的恶心和呕吐。

-依那西普

在Wegeber’s肉芽肿病患者中，在环磷酰胺标准治疗中添加依那西普与非皮肤实体恶性肿瘤发病率升高相关。

-甲硝唑

已报告一例在接受在环磷酰胺和甲硝唑治疗的患者中发生了急性脑病。因果关系尚不明确。

-他莫西芬

化疗期间他莫西芬合用治疗可能增加血栓栓塞并发症的风险。

影响药代动力学和/或其它药物作用的相互作用

-安非他酮

CYP2B6环磷酰胺代谢可能抑制安非他酮代谢。

安非他酮活化作用可能有所降低，从而降低效用。

-香豆素类药物

已报告在接受华法林和环磷酰胺治疗的患者中华法林效用增加(出血风险增加)和降低(抗凝作用)的情况。

-环孢素

已观察到在接受环磷酰胺和环孢素合并治疗的患者中环孢素的血清浓度低于仅接受环孢素治疗的患者，此相互作用可能导致移植物抗宿主病发生率升高。

-去极化肌肉松弛剂

环磷酰胺治疗会引起显著的持续性胆碱酯酶活性抑制作用，这可能会延长琥珀胆碱产生的神经肌肉阻滞效用。呼吸延长可能发生在去极化肌肉松弛剂(琥珀胆碱)合并给药治疗中，如果患者在计划接受全身麻醉前10天内已接受环磷酰胺给药，应提醒麻醉医生。

-地高辛、β-乙酰地高辛

已报告细胞毒性治疗会损害小肠中地高辛和β-乙酰地高辛片剂的吸收，从而导致地高辛、β-乙酰地高辛治疗有效性降低。

-疫苗

预计环磷酰胺的免疫抑制效应会降低对疫苗接种的反应。使用活疫苗可导致疫苗相关感染。

-磺脲类

如果平行给予磺脲类，可能增加其降血糖效用。

-维拉帕米

已报告细胞毒性药物治疗会损害口服维拉帕米的肠道吸收，可能损害维拉帕米的治疗有效性。

其它

-应格外慎用消炎痛，偶有个别报告两药和用后出现急性水中毒。

-由于葡萄柚内含可能与环磷酰胺相互作用的化合物而降低其效用，患者应避免进食葡萄柚或含有葡萄柚的饮料。

【药物过量】

药物过量的严重后果包括剂量依赖性毒性临床表现，例如骨髓抑制、尿毒性、心脏毒性(包括心力衰竭)、肝静脉闭塞症以及口腔炎(参加【注意事项】)。

对于药物过量患者，应密切监测毒性的发展，尤其是血液毒性。

由于至今尚无环磷酰胺的解毒剂，所以每次使用时，用药剂量应特别谨慎。环磷酰胺及其代谢产物具有可透析性。透析可以帮助环磷酰胺排出，在治疗服用环磷酰胺自杀、药物过量和药物中毒时，应尽快进行血液透析。通过血液中未代谢环磷酰胺的浓度，可计算出透析的清除率可达到78ml/min(正常肾脏清除率在5-11ml/min)。也有一组实验报道透析的清除率在194ml/min，透析6小时后，在透析液中可测出环磷酰胺的剂量约为用药剂量的72%。

药物过量时，可伴有骨髓抑制和白细胞下降，骨髓抑制的严重程度和持续时间取决于药量。治疗期间应经常进行血细胞计数和病人的监测。应通过停止环磷酰胺给药和支持性措施来应归药物过量。如果出现中性粒细胞下降，应给予抗感染治疗或在出现感染后，应使用抗生素治疗。如果出现血小板下降，应根据需要进行血小板置换。为防止出血性膀胱炎，可在24-48h内静脉注射美司钠及水化、碱化尿液治疗。美司钠剂量为环磷酰胺给药剂量的20%，分别在环磷酰胺给药后的0小时(或在发现环磷酰胺过量后尽快给予)、第4小时和第8小时静脉注射给药。在同种异体骨髓移植接受高剂量环磷酰胺或环磷酰胺联合化疗预处理时，可采用相同的化疗方案，同时应预计剂量依赖性严重不良反应的发生率可能上升。

注意：环磷酰胺的静脉外渗漏不会引起静脉周围组织的损害，因为其细胞抑制作用只有在其经肝脏代谢后才会显现。如果出现大面积的药物渗漏，应停止输注，作局部处理以排出渗漏液体，并用生理盐水冲洗，同事建议输注部位肢体固定不动。

【药理毒理】

环磷酰胺时属于烷化剂类的细胞毒性药物。化学结构上归属氮芥类。在体外环磷酰胺无活性，在体内被肝微粒酶激活，转变为4-羟基环磷酰胺，等同于其异构体醛磷酰胺，这些异构体部分自发产生，部分酶性转换为非活性和活性代谢产物(特别是磷酰胺氮芥和丙烯醛)。环磷酰胺的细胞毒作用给予其烷化代谢物与DNA的相互作用。烷化的结果导致了DNA链断裂与DNA-蛋白交联的联接，导致细胞周期中G2被延迟。细胞毒性作用于细胞周期每一阶段是非特异性的，但对细胞周期是特异的。丙烯醛没有抗肿瘤活性但引起泌尿系统毒副作用。此外，环磷酰胺可能的免疫抑制作用仍有争议。

该药物与其它结构相似的烷化剂(如异环磷酰胺)的交叉耐药作用不能排除。

在动物实验中，环磷酰胺及其活性代谢产物显示致突性、致癌性和致畸性。

【药代动力学】

环磷酰胺几乎全部从胃肠道吸收。成人静脉注射环磷酰胺后，24小时内环磷酰胺及其代谢产物的血浆浓度答复下降。但在72小时内仍可在血浆内检测到。

环磷酰胺在体外不被激活，在体内可被激活。

环磷酰胺的血浆半衰期成人为7小时，儿童为4小时。

静脉或口服药物的血浆浓度水平是生物等效性的。

环磷酰胺与大多数蛋白不结合，而起代谢产物有50%与血浆蛋白结合。

环磷酰胺在脑脊液和乳汁中也可监测到。

环磷酰胺及其代谢产物可通过胎盘屏障。

【贮 藏】

稳定性与贮藏

-贮藏温度不得高于25℃。

-溶液制备后必须在24小时内应用(应贮存于8℃以下)。

在运输或储存环磷酰胺过程中，温度影响可导致活性成分环磷酰胺的熔化。

玻璃瓶内含有融化物质很容易与完整未熔化的活性成分进行视觉上的区分：熔化的环磷酰胺瓶内呈现澄清或者黄色液体，并出现连接相或小水滴状。不要使用含熔化的环磷酰胺配制的注射液。

注射用环磷酰胺

【药品名称】

通用名称：注射用环磷酰胺

商品名称：安道生 ENDOXAN

英文名称：Cyclophosphamide for Injection

汉语拼音：Zhusheyong Huanlinxian’an

【成份】

本品主要成分为环磷酰胺。

安道生200mg ENDOXAN 200mg。

每瓶安道生200mg注射剂含有—水合环磷酰胺213.8mg(相当于无水环磷酰胺200mg)。

化学名称：P-[N，N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环乙烷-P-氧化物-水合物。

结构式：

分子式：C7H15Cl2N2P· H2O

分子量：279.10

辅料：无。

【性状】

本品为白色结晶或结晶性粉末。

【适应症】

环磷酰胺以联合化疗和单剂治疗可用于下列疾病：

白血病：急性或慢性淋巴细胞性和髓性白血病;

恶性淋巴瘤：何杰金氏病、非何杰金氏病、浆细胞瘤;

转移性和非转移性的恶性实体瘤：卵巢癌、睾丸癌、乳腺癌、小细胞肺癌、成神经细胞瘤、Ewings肉瘤;

进行性自身免疫性疾病：类风湿性关节炎：psoriatic关节病、系统性红斑狼疮、硬皮病、全身性脉管炎(例如伴有肾病综合征)、某些类型的肾小球肾炎(例如伴肾病综合征)、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、冷凝集素病;

器官移植时的免疫抑制治疗;

对儿童横纹肌肉瘤及骨肉瘤有一定疗效。

【规格】

0.2g

【用法用量】

环磷酰胺使用需要有经验的肿瘤专家指导，剂量存在个体差异，除非有特别的处方，一般建议如下剂量使用：

环磷酰胺200mg/瓶

·对于持续治疗的成人或儿童，3～6mg/kg体重/每日(相当于120～240mg/m2体表面积);

·对于间断性治疗，10～15mg/kg体重(相当于400～600mg/m2体表面积)间隔2～5天;

·对于大剂量的间断性治疗和大剂量冲击治疗(如对于骨髓移植前冲击)20～40mg/kg体重(相当于800～1600mg/m2体表面积)间隔21～28天;

溶液配制

将适量的生理盐水加入瓶内配制成注射溶液，具体如下：

环磷酰胺/瓶200mg

干粉213.8mg

(相当于 无水环磷酰胺)200mg

生理盐水10ml

溶液加入装有粉剂的药物瓶后，经摇荡，干粉立即被溶解，如果干粉不能立即完全溶解，可将溶液静置数分钟直至完全清澈为止。

溶液适用于静脉输注，优选使用输液泵或配套装置。

对于短时间静脉输注，可加入林格氏溶液，生理盐水或葡萄糖溶液500ml内进行输注。

输注持续时间，根据容量不同从30分钟至2小时。

推荐的剂量主要指单用环磷酰胺，若与其它相同细胞毒性药物合用，需减少剂量或延长给药间期。

对于成人和儿童同种异体骨髓移植前预处理，有文献报道使用高剂量环磷酰胺治疗，但其临床获益尚不肯定。建议主治医生根据患者具体情况选择适宜的治疗方案。文献报道给药剂量如下：

急性髓性、慢性髓性和急性淋巴细胞性白血病同种异体骨髓移植前预处理

环磷酰胺联合全身放疗或白消安，60 mg/kg体重，连续2日静脉注射。

注意：

选择与环磷酰胺联合的合适药物需要特别的专业知识指导，因不同联合用药对各种原发疾病及其分期所获得的治疗结果可能有明显差异。对于慢性髓性白血病，含环磷酰胺的两种联合治疗方法的疗效可能相当。

严重再生障碍性贫血同种异体骨髓移植前预处理

以下剂量应在不联合全身放疗的情况下使用，对于严重再生障碍性贫血患者通常不进行全身放疗：

环磷酰胺单药或联合抗胸腺细胞球蛋白，50 mg/kg体重，连续4日静脉注射。

若出现范可尼贫血，则环磷酰胺静脉注射的每日剂量应自从50 mg/kg体重减量至15~20 mg/kg体重，并连续使用14日。

临床医师应警惕环磷酰胺高剂量给药，其副作用频率和严重程度可能增加，应积极预防和处理。

在使用环磷酰胺洽疗期间，应持续监测白细胞和血小板计数。后续剂量(增加或减少初始剂量)应根据实验室结果确定。

对于肝、肾功能损害的患者的剂量调整建议如下：严重肝、肾功能损害的患者，需减少给药剂量。血浆胆红素在3.1~5 mg/100 ml，应减少25%剂量;肾小球滤过率低于10 ml/min，应减少50%剂量。环磷酰胺可经透析排出。

给药方法和疗程

环磷酰胺仅可在有肿瘤学/风湿免疫病学经验的医生监督下使用。

环磷酰胺用于静脉给药。药物可用于单次快速静脉注射或短时间静脉滴注。应保证治疗前、治疗过程中及治疗后足量液体摄入和膀胱定期排空。由主治医师决定治疗疗程。

治疗疗程及停药间隔根据适应症、所选择的联合化疗方案、实验室参数、患者的基本情况和血细胞计数的恢复情况决定。

【不良反应】

使用高剂量环磷酰胺(50~60 mg/kg体重给药2~4日)应用于同种异体骨髓移植前预处理，发生不良反应的总体情况：环磷酰胺高剂量给药的所有副作用描述大体上与环磷酰胺标准剂量发生相似，只是发生频率和严重程度增加。

此外，尽管有加强支持治疗措施，但同种异体骨髓移植的整个治疗阶段仍可能有一定程度的与治疗相关的死亡率。对于发生频率而言，最重要导致预处理死亡的原因是间质性肺炎、肝小静脉闭塞病(VOLD，见下文“肝脏”的描述)、感染和出血。

患者在接受环磷酰胺治疗时，会随剂量的大小及个体差异，可能发生下列的不良反应，大部分为可逆的不良反应。

血液和淋巴系统

血液和淋巴系统疾病：骨髓抑制显示出骨髓造血功能丧失、全血细胞减少症、中性粒细胞减少症、粒细胞缺乏症、粒细胞减少症、血小板减少症(并发出血)、白细胞减少症、贫血;伴发热的中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症、弥散性血管内凝血、溶血性尿毒症综合征(伴血栓性微血管病)、血红蛋白减少。

骨髓抑制的严重程度与药物剂量相关，如白细胞、血小板计数下降和贫血，白细胞计数下降可伴或不伴有发热，患者有继发感染的危险(有时会威胁生命);血小板计数下降可能导致出血倾向。白细胞和血小板下降的低谷常在治疗的1~2周，并在开始治疗后3~4周时恢复。在起初的几个化疗周期时，很少引起贫血。较严重的骨髓抑制往往发生在那些以往接受过化疗和/或放疗或/和肾功能损害严重的患者。与其他对骨髓抑制的药物联用时，需适当调整剂量。在治疗开始阶段根据血细胞计数和血象最低值进行剂量调整。

消化系统

胃肠道反应：如恶心、呕吐常为剂量相关的不良反应。 50%患者有程度不同的中到重度胃肠道反应。厌食、腹泻、便秘、胃粘膜损伤，从轻微的胃炎到胃溃疡则相对少见。偶有发生出血性结肠炎。

胃肠道疾病：胃肠道出血、结肠炎、小肠炎、盲肠炎、粘膜溃疡、口腔炎、呕吐、恶心、腹痛、腹部不适、腮腺炎。

肾和泌尿系统

肾和尿道疾病：肾功能衰竭、肾小管坏死、肾小管疾病、肾功能损伤、中毒性肾病、出血性膀胱炎、出血性输尿管炎、膀胱坏死、溃疡性膀胱炎、膀胱纤维化、膀胱挛缩、血尿、肾性尿崩症、膀胱炎、非典型膀胱上皮细胞、血中肌酐增加、血中尿素氮增加。

环磷酰胺通过肾脏排泄，在泌尿系统特别是膀胱，其代谢产物可导致不良反应。出血性膀胱炎，镜下血尿和肉眼血尿是环磷酰胺最常见与剂量相关的不良反应，必要时需终止治疗。开始阶段会发生非细菌性膀胱炎，然后可能伴随感染性膀胱炎。也偶有报告出血性膀胱炎导致死亡。膀胱的水肿、下尿道的出血、间质性炎症伴纤维化和膀胱纤维化倾向也偶有报道。

肾功能损害(特别是有肾功能不全病史的患者)偶在大剂量输注后发生。

注意：使用美司钠或强效水化和碱化尿液可显著减少泌尿道副作用的发生频率和减轻严重程度。报道显示自身免疫性疾病患者使用美司钠后的超敏反应(过敏反应)的发生率高于肿瘤患者。因此，在此类患者中使用美司钠以保护泌尿道时要求进行谨慎的风险/获益评估，并在有经验的医生监督下使用。

生殖系统

怀孕、产后和围产期情况：早产

先天性、家族性和遗传疾病：胎儿宫内死亡、胎儿畸形、胎儿发育迟缓、对胎儿毒性作用(包括骨髓抑制和肠胃炎)。

环磷酰胺具有烷化结构的活性功能，推测可能导致不育、睾丸萎缩、血中促性腺激素增加、不可逆的精子生成障碍，导致精子缺乏或持续性精子减少;卵巢早衰、卵巢功能紊乱、少经、排卵异常，偶见不可逆的排卵失调，伴有闭经、雌激素下降及相关症候群。

肝胆系统

肝胆疾病：胆汁淤积性肝炎、细胞溶解性肝炎、肝炎、胆汁郁积;肝毒性伴有肝功能衰竭、肝性脑病、腹水、肝肿大、黄疸、血胆红素增加。

偶有报告肝功能失调，相应的实验室肝功能指标上升(ALT、AST、y-GT、ALP、胆红素)。在大剂量环磷酰胺合并使用白消安或全身放疗的骨髓移植患者中，约15~50%可出现静脉闭塞症(VOLD)。在单用大剂量环磷酰胺治疗的再生障碍性贫血患者中很少见VOLD。静脉闭塞症主要发生在骨髓移植后1~3周，以体重突增、肝肿大、腹水、高胆红素血症为主要特征，有时会发展为肝性脑病。

促使VOLD发生的已知危险因素有肝功能失调、大剂量具肝毒性药物持续化疗，特别是应用含烷化结构的白消安进行预处理。

心血管和呼吸系统

心脏疾病：心脏骤停、心室颤动、室性心动过速、心源性休克、心包渗出(进展成心包填塞)、心肌出血、心肌梗死、充血性心衰、心衰(有致命后果)、左心室衰竭、左心室功能障碍、心肌病、心肌炎、心包炎、心脏炎、心房颤动、室上性心律失常、室性心律失常、心动过缓、心动过速、心悸、心电图QT延长、射血分数下降。

血管疾病：肺栓塞、静脉血栓形成、脉管炎、外周血管缺血、高血压、低血压、脸红、潮热、血压下降。

呼吸系统、胸腔和纵膈疾病：肺静脉闭塞性疾病、急性呼吸窘迫综合症、表现为肺纤维化的间质性肺病、呼吸衰竭(有致命后果)、闭塞性细支气管炎、间质性肺炎、过敏性肺泡炎、局限性肺炎;呼吸窘迫、肺动脉高压、肺水肿、胸腔积液、支气管痉挛、呼吸困难、缺氧、咳嗽、鼻塞、鼻部不适、口咽疼痛、流涕、喷嚏。

某些患者有偶发的局限性肺炎，间质性肺炎并可演变成慢性肺间质纤维化。同种异体骨髓移植患者前的预处理接受高剂量环磷酰胺联合白消安或全身化疗治疗时可能会观察到肺毒性的症状，可能发生短暂肺活量下降和延长的换气量下降(尤其是吸烟患者)。

有报道细胞抑制药物可诱发继发性心肌病，表现为心律不齐、心电图变化和左室射血分数的改变(如心肌梗塞)，特别在大剂量的环磷酰胺输注(120~240 mg/kg体重)更为显著。值得注意的是，有临床证据说明在接受心脏附近放疗和伴有蒽环类抗生素或戊糖苷辅助治疗的患者能增加环磷酰胺对心脏的毒性。基于这个原因，须对有心血管疾患史的患者进行水、电解质平衡监测，并进行密切观察。

继发性肿瘤

总体来看，细胞毒性药物治疗，包括环磷酰胺化疗都有引起继发性肿瘤的风险，包括前驱症状和后遗症。急性白血病(急性髓性白血病，急性早幼粒细胞白血病)、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、肉瘤、肾细胞癌、肾盂癌、膀胱癌、输尿管癌、甲状腺癌、治疗相关的继发恶性肿瘤、对后代的致癌作用、肿瘤溶解综合征。此外，潜在恶性肿瘤进展，包括致命后果也有报道。继发尿道肿瘤的风险和骨髓增生异常发展成急性白血病的风险相对较高。动物实验表明，适当地使用美司钠(UROMITEXAN)能显著减少膀胱肿瘤的发生率。

代谢和营养

代谢和营养紊乱：厌食、血糖升高和下降。

个别非霍奇金淋巴瘤或白血病患者，尿酸水平可能会由于肿瘤溶解综合症而升高。然而，高尿酸血症可通过足量的水化和/或使用别嘌呤醇进行控制。

其他不良反应

最常见为可逆性脱发，手掌、指甲脚掌的色素沉积也有报告。

感染和侵染：

下述现象与环磷酰胺引起的骨髓抑制和免疫抑制有关：

肺炎(有致命后果)，其它细菌、真菌、病毒、原虫、寄生虫感染的风险和严重性增加;潜在感染的激活，包括病毒性肝炎、结核病、JC病毒伴随进行性多灶性白质脑病(有致命后果)、耶氏肺孢子虫、带状疱疹、粪类圆线虫、脓毒血症、感染性休克(有致命后果)。

免疫系统紊乱：免疫抑制、过敏/类过敏反应(有致命后果)、超敏反应。

内分泌紊乱：水中毒

精神紊乱：精神混乱状态。

神经系统疾病：脑病、惊厥、眩晕、有报道神经毒性表现为可逆的、延迟出现的脑白质病综合症、脊髓病、外周神经病变、多发性神经病变、神经痛、感觉迟钝、触觉减退、皮肤感觉异常、震颤、味觉障碍、味觉迟钝、嗅觉异常。

眼部疾病：视力受损、结膜炎、流泪增多。

耳部和内耳迷路紊乱：耳聋、听力受损、耳鸣。

皮肤和皮下组织疾病：中毒性表皮坏死松解症、多形性红斑、手足综合症。辐射性皮炎、中毒引起的皮疹、荨麻疹、皮炎、皮疹、水疱、瘙痒症、红斑、皮肤变色、指甲变色、指甲异常、秃头、面部水肿、多汗。

肌肉骨骼和结缔组织疾病：横纹肌溶解、硬皮病、肌肉痉挛、肌痛、关节痛。

全身状态紊乱和注射部位状况：多器官功能衰竭、体质下降、流感样疾病、注射/输注部位反应(血栓、坏死、静脉炎、炎症反应、疼痛、肿胀、红斑)、发烧、浮肿、胸痛、粘膜炎症、虚弱、疼痛、寒颤、疲劳、不适、头痛。

研究发现：血中乳酸脱氢酶增加，C-反应蛋白增加。

下列不良反应也偶见报道：

SIADH(抗利尿激素分泌异常综合征，Schwartz-Bartter综合征)伴有低钠血症和水潴留

皮肤粘膜炎症

某些偶见的病例有超敏反应伴发热并发展成休克

短暂性视力模糊和头晕

偶发的急性胰腺炎

罕见的严重反应(<0.01%)如：Stevens-Johnson综合征，中毒性表皮剥脱症

注意：另外像血栓、DIC(弥散性血管内凝血)或溶血性尿毒症(HUS)等并发症也可能由原发疾病引发，但在化疗中使用环磷酰胺会增加其发生频率。

需及时服用抗呕吐药物和注意口腔卫生等。在治疗期间监测常规血细胞计数，在起始化疗时5~7天常规监测，当白细胞< 3000/mm3，每2天要监测一次，若可能，每天一次长期化疗的患者，每2周进行监测。并应对尿液沉淀物进行镜检监测红细胞。

【禁忌】

环磷酰胺不能在以下患者中使用：

·已知对环磷酰胺及其代谢产物过敏的患者

·严重的骨髓功能损害(特别是已使用细胞毒性药物治疗和/或放射治疗的患者)

·膀胱炎症(膀胱炎)

·尿路阻塞

·急性感染

·怀孕和哺乳期，另见注意事项

同种异体骨髓移植的一般禁忌症：如年龄超过50~60岁上限，骨髓转移的恶性肿瘤(上皮)细胞，HLA系统未做同一性测定之前，对慢性髓性白血病患者的有意向捐赠者进行环磷酰胺预处理需谨慎评估。

【注意事项】

如环磷酰胺用于治疗非危机生命的疾病，本项及其他项下的环磷酰胺毒性及其远期后遗症等风险因素即为禁忌症。在此情况下，有必要进行风险与预期获益的个体评估。

像所有抗肿瘤药一样，一般而言，环磷酰胺应慎用于虚弱和老年患者以及先前接受过放疗的患者。另外，对于出现免疫系统减弱、糖尿病、慢性肝脏或肾脏疾病和已患心脏疾病的患者，也必须进行密切监测。糖尿病受试者中，在使用环磷酰胺治疗期间必须密切监测葡萄糖代谢。

警告

骨髓抑制，免疫抑制，感染

·环磷酰胺治疗可能会引起骨髓抑制和显著的免疫反应抑制。

·环磷酰胺引起的骨髓抑制会导致白细胞减少，嗜中性粒细胞减少，血小板减少(伴随高风险的出血事件)和贫血。

·严重的免疫抑制可能导致严重的，有时甚至致命的感染。脓毒症和脓毒性休克也有报道。与环磷酰胺有关的感染还包括肺炎，和其它细菌、真菌、病毒、原虫和寄生虫感染。

·潜在的感染可能会被重新激发。有报道环磷酰胺引起各种细菌、真菌、病毒、原虫和寄生虫感染复发。

·必须对感染进行适当治疗。

·一些嗜中性粒细胞减少症病例，由主管医生自行决定是否使用抗生素。

·发热性嗜中性粒细胞减少症病例，必须使用抗生素和/或抗真菌药物。

·严重骨髓功能受损和免疫抑制患者使用环磷酰胺时需特别慎重。

除非必需，白细胞计数低于2500个/微升(细胞数/mm3)和/或血小板计数低于50，000个/微升(细胞数/mm3)的患者不应给予环磷酰胺。

·患有或发生严重感染的患者，环磷酰胺治疗不宜采用，或应中断，或降低剂量。

原则上随着环磷酰胺剂量的增加，外周血细胞和血小板计数下降后恢复所需时间也可能会增加。

·在治疗的第1周和第2周白细胞和血小板计数通常会达到最低值。骨髓恢复相对较快，通常外周血细胞计数水平恢复到正常值大约在20天之后。

·有可能出现严重的骨髓抑制，特别是之前和/或同时接受化疗和/或放疗的患者。

·必须定期进行白细胞监控，必要时(若有骨髓破坏征象)每日进行。如有骨髓破坏征象，也建议经常检查红细胞和血小板计数。

·在骨髓移植前预处理使用环磷酰胺仅限于配有专门的人员和设备从事同种异体骨髓移植的血液肿瘤中心使用。

骨髓抑制监测

在治疗过程中，需定期监测白细胞计数：治疗开始时间隔为5~7天，如白细胞计数低于3000/mm3，应每2天监测;在某些情况下需每日 监测。接受长期治疗的患者，建议每2周监测;当有任何骨髓抑制现象出现时，建议监测红细胞和血小板计数(详见【用法用量】)。

应定期检测尿沉淀物以计数尿红细胞。

尿道和肾毒性

·环磷酰胺治疗时有报道发生出血性膀胱炎、肾盂炎、输尿管炎、血尿。有可能发生膀胱溃疡/坏死，纤维化/挛缩和继发肿瘤。

·尿道毒性可能迫使治疗中断。

·由于纤维化、出血或继发肿瘤可能需要进行膀胱切除。

·有报道出现致命的尿道毒性病例。

·尿道毒性可能发生于短期或长期使用环磷酰胺。有报道单次使用环磷酰胺后出现出血性膀胱炎。

·之前或同时放疗，或白消安治疗可增加环磷酰胺引起出血性膀胱炎的风险。

·膀胱炎通常最初是非细菌性的，后期可能会继发细菌感染。

·任何泌尿道阻塞患者应排除使用环磷酰胺，任何电解质异常患者必须治愈后方可使用环磷酰胺。

·应定期检查尿中沉积物，以检测是否有红细胞存在或其它尿和肾脏毒性迹象。

·对于有尿道感染的患者应小心使用环磷酰胺。

·使用足量美司钠和强化补液促进利尿可显著降低膀胱毒性的发生率和严重性。保证患者有规律的排空膀胱是非常重要的。

·环磷酰胺治疗停止几天后，血尿通常会停止，但可能会持续。

·若治疗过程中出现膀胱炎伴镜下血尿或肉眼血尿，则应立即停药，直到恢复正常。

·环磷酰胺还经常伴有肾毒性，包括肾小管坏死。

·有报道环磷酰胺治疗时出现伴随的全身体液增加的低钠血症，急性水中毒和一种类似于SIADH的综合症(抗利尿激素分泌过多)。有致死病例报道。

·在治疗开始前，应排除或纠正影响尿流动力的梗阻，治疗膀胱炎、感染，纠正水电解质紊乱。

心脏毒性，心脏病患者使用

·有报道使用环磷酰胺治疗时出现心肌炎和心肌心包炎，可能会伴有明显的心包积液和心包填塞，并可导致严重，有时致命的充血性心衰。

·组织病理学主要改变为出血性心肌炎。仅次于出血性心肌炎和心肌坏死的是心包积血。

·有报道环磷酰胺单次剂量低于20 mg/kg时出现了急性心脏毒性

·伴有或无其它心脏毒性迹象的患者接受含环磷酰胺的治疗方案后，有报道出现室上性心律失常(包括房颤和房扑)和室性心律失常(包括严重的QT延长伴室性心动过速)

·环磷酰胺可能会增加心脏毒性风险，例如，使用高剂量环磷酰胺后，老年患者，曾在心脏区域接受放疗的患者，和/或之前或同时使用其它心脏毒性药物的患者。

·已知有心脏毒性风险和心脏疾病既往史的患者在使用时要特别慎重。

肺毒性

·有报道环磷酰胺治疗期间或之后出现局限性肺炎和肺纤维化。肺静脉闭塞和其它形式的肺毒性也有报道。肺毒性引起的呼吸衰竭也有报道。

·与环磷酰胺有关的肺毒性发生率比较低，但受影响患者的预后较差。

·后期发作的局限性肺炎(开始使用环磷酰胺6个月后)常伴有特别高的死亡率。局限性肺炎可能在环磷酰胺治疗数年后出现。

·有报道单次使用环磷酰胺后出现急性肺毒性。

继发恶性肿瘤

·如同所有细胞毒性药物治疗，环磷酰胺治疗的远期后遗症包括癌前病变及继发肿瘤。

·尿道肿瘤和骨髓增生异常改变的风险会增加，部分会进展为急性白血病。有其它报道经环

·磷酰胺或含环磷酰胺方案治疗后，出现了恶性肿瘤，包括淋巴瘤、甲状腺癌和肉瘤。

·有些病例，经环磷酰胺治疗已停止数年后出现继发肿瘤。有报道子宫内暴露后出现恶性肿瘤。

·通过预防出血性膀胱炎可显著降低膀胱癌的风险。

静脉闭塞肝病

·有报道使用环磷酰胺的患者出现静脉闭塞肝病(VOLD)。

·骨髓移植手术前进行的细胞抑制方案，包括环磷酰胺联合全身放疗、白消安、或其它药物，被认为是发生VOLD的主要风险因素。经过细胞抑制治疗，临床症状主要出现在移植后1~2周，特征是体重突增，伴疼痛的肝肿大，腹水和高胆红素血症/黄疸。

·然而，也有报道接受长期低剂量环磷酰胺免疫抑制的患者逐步出现VOLD。

·作为VOLD的并发症，可能出现肝肾综合症和多器官衰竭。有环磷酰胺相关VOLD致死的报道。

·患者采用高剂量细胞抑制治疗诱发VOLD风险因素包括

-既往有肝功能障碍

-既往进行过腹部放疗

-体力状况评分较低

遗传毒性

·环磷酰胺有遗传毒性和致突变性，作用于体细胞和男性及女性的生殖细胞。因此，环磷酰胺治疗期间，女性不应怀孕，。男性也不应生育孩子。

·动物数据表明卵母细胞在卵泡形成时暴露于药物可能会降低植入速度和受孕存活率，并增加畸形的风险。环磷酰胺治疗结束后如果打算受精或怀孕，应考虑到这种影响。人类卵泡形成的持续期间是未知的，但可能大于12个月。

·在此期间，性活跃的妇女和男士需采用有效的避孕方式。

·男性患者接受环磷酰胺治疗应在给药期间及给药后6个月内避免生育，考虑咨询遗传学专家，并应在治疗开始前告知患者可进行精子保存。

·育龄期的男性和女性患者在治疗期间和治疗后至少6个月内应采取适当的避孕措施。

对生殖的影响

·环磷酰胺干扰卵子和精子的形成。可能会造成两性的不育。

·不育的发生取决于环磷酰胺的剂量、疗程和治疗期间生殖腺的功能状况。

·环磷酰胺造成的不育在某些患者中可能是不可逆的。

女性患者

·接受环磷酰胺治疗的大部分妇女会出现暂时或永久性的闭经，并伴有雌激素的下降和促性腺激素分泌的增加。

·特别对大龄女性，闭经可能是永久性的。

·也有报道与环磷酰胺治疗有关的月经稀发。

·青春期前接受环磷酰胺治疗的女孩通常会正常发育第二性征，和有规律月经。

·青春期前接受环磷酰胺的女孩在治疗后有可能怀孕。

·接受环磷酰胺治疗并保留卵巢功能的女孩，发生早闭经的风险会增加(40岁前月经停止)

男性患者

·接受环磷酰胺治疗的男性可能会发生精子减少症或无精子症，通常会伴随促性腺激素分泌增加，但睾丸激素分泌正常。

·性交能力和性欲通常不会受损。

·青春期前接受环磷酰胺治疗的男性可能会正常发育第二性征，但可能会有少精和无精症。

·可能会发生某种程度的睾丸萎缩。

·环磷酰胺引起的无精症在某些患者中是可逆的，尽管在治疗停止后的数年才会发生。

·受环磷酰胺影响，暂时不孕的男性在治疗结束之后有生育的可能。

过敏反应，和其它烷基化药物的交叉敏感性

·已有报道与环磷酰胺有关的过敏反应包括致死病例。

·与其它烷基化药物可能存在的交叉敏感性也有报道。

伤口愈合受损

·环磷酰胺可能会干扰正常的伤口愈合。

其他

·开始用环磷酰胺前、用药过程中及用药后。确保足够的液体摄入和有效的排除非常重要。

·治疗前患有肝炎的患者需特别注意严密监测，因肝炎在停止使用环磷酰胺后可能复发。

·对于伴有免疫功能低下的患者，特别是糖尿病患者及有慢性肝、肾功能损害的患者，应给予严格监测。

·由于环磷酰胺可以导致卟啉症产生，因此在患有急性卟啉症的患者使用时应引起注意。

·年老体弱的患者和已接受放疗的患者，在接受环磷酰胺治疗时应与接受其他细胞抑制药物一样，给予密切观察。

注意

脱发症

·有报道随着剂量增加更常见脱发。

·脱发会发展成秃头。

·治疗结束后或治疗延续期内，头发会重新生长出来，但发质和颜色可能会不同。

呕吐恶心

·使用环磷酰胺可能会引起恶心呕吐。

·应考虑当前预防止吐药和呕吐改善药物的用药指南。

·饮用酒精会增加环磷酰胺引起的恶心呕吐。

口腔炎

·使用环磷酰胺可能会引起口腔炎(口腔粘膜炎)。

·应考虑当前预防措施和改善口腔炎的药物指南。

·注意口腔卫生非常重要，特别是高剂量环磷酰胺给药时。任何感染必须在开始环磷酰胺治疗之前治愈。

静脉旁给药

·环磷酰胺在活化后发生细胞抑制作用，而活化主要发生在肝脏。因此意外静脉旁注射后，周围组织受损伤的风险较低。

·如果发生静脉旁注射环磷酰胺的意外，应即刻停止注射，血管外的环磷酰胺应在局部用套管针抽出，并采取其它适当措施。

肾功能损伤患者

·肾损伤患者，特别是严重肾损伤，肾排泄率下降会导致环磷酰胺及其代谢物在血浆水平升高。这会导致毒性增加，在给这些患者确定剂量时要考虑这一点。

肝功能损伤患者

·严重的肝功能损伤会降低环磷酰胺的活化。这可能改变环磷酰胺治疗的有效性，当选择剂量并对所选剂量的疗效解释时要考虑这种影响。

肾上腺切除患者

·当暴露于包括环磷酰胺的细胞抑制药物的毒性应激时，肾上腺功能不足的患者可能需要增加类皮质激素替代物剂量。

对驾驶和操作机器的影响

环磷酰胺治疗可能会引起恶心、呕吐而导致体液代谢紊乱。医师可根据个体情况对患者参加驾驶、机器操作提出建议。

环磷酰胺针剂在运输和贮存期间，如果受到温度影响，将会导致活性成分环磷酰胺熔化。如果针剂瓶中成分熔化，其外观明显与含有完整活性成分的产品外观不同：熔化的环磷酰胺是一种澄清的、黄色粘性液体(通常以液相或滴状存在于针剂瓶中)。若发现环磷酰胺成分熔化，不得使用。

避免儿童能接触到药品!

【孕妇及哺乳妇女用药】

妊娠

环磷酰胺治疗可导致基因异常疾病;因此，妊娠期间不应使用环磷酰胺。

妊娠早期，如为致命的适应症，必须进行关于胎儿潜在危害和是否应终止妊娠的医学咨询。

妊娠早期之后，患者希望继续妊娠，而药物治疗不可以推迟，治疗前应告知患者有胎儿畸形的可能;

接受环磷酰胺治疗期间至治疗后6个月，女性不应怀孕。如患者在治疗期间怀孕，应进行遗传咨询。

哺乳

环磷酰胺可以通过母乳排泄，治疗期间不允许进行哺乳;

生育力

在治疗前对男性应告诫进行精子保存;治疗期间至治疗结束后至少6个月时性成熟男性和女性患者必须采取避孕措施。

【儿童用药】

参考用法和用量。

【老年用药】

尚无临床研究资料。

【药物相互作用】

计划合并给予或序贯给予其他药物或治疗，可能增加发生毒性反应(药效学或药代动力学方式的相互作用)的可能性或严重程度，需要对患者的预期效益和风险进行认真评估。对于接受此类合并治疗的患者，必须密切监测毒性体征，以便及时介入。对于同时接受环磷酰胺和可降低毒性的药物的患者，必须监测可能出现的治疗效果的降低，并根据需要调整剂量。一般而言，应针对患者监测治疗有效性增加/降低和/或相互作用物质不良作用的发生频率和严重程度的增加。可能需要调整剂量。

与对环磷酰胺及代谢产物药代动力学特征的负面影响的相互作用

环磷酰胺活化作用降低可能会降低环磷酰胺治疗的有效性。降低环磷酰胺活化作用星儿降低环磷酰胺治疗有效性的物质有：

-阿瑞匹坦

-安非他酮

-白消安：除环磷酰胺活化作用降低外，已报告在接受高剂量白消安后不足24小时内接受高剂量环磷酰胺给药的患者中环磷酰胺清除率降低且半衰期延长。

-氯霉素

-环丙沙星：除环磷酰胺(用于在骨髓移植前进行调理治疗)活化作用降低外，已报告当在环磷酰胺治疗前使用环丙沙星时基础疾病复发。

-氟康唑

-伊曲康唑

-普拉格雷

-磺胺类药

-塞替派：已报告当给予环磷酰胺前一小时给予塞替派时，高剂量化疗方案中塞替派产生了显著的环磷酰胺生物活化抑制作用。

在于下列药剂相关的情况下，可能会发生导致副作用发生频率和严重程度增加的细胞毒性代谢产物浓度升高的情况：

-别嘌呤醇

-水合氯醛

-西咪替丁

-双硫仑

-甘油醛

-人肝脏外微粒体酶(如细胞色素P450酶)诱导剂可能会增加细胞毒性代谢产物的浓度：在使用已知诱导此类酶活性增加的物质(如利福平、苯巴比妥、卡马西平、苯妥英、圣约翰草和皮质固醇)的既往治疗或合用治疗中，务必要考虑肝和肝外微粒酶诱导潜力。

-蛋白酶抑制剂：与蛋白酶抑制剂合用可能会增加细胞毒性代谢产物的浓度。已发现，在接受环磷酰胺、多柔比星和依托泊苷治疗剂的方案时感染和中性粒细胞减少的发病率更高。

昂丹司琼

据报告，昂丹司琼与高剂量环磷酰胺间的药代动力学相互作用会导致环磷酰胺AUC降低。

对环磷腺的使用产生不利影响的药效学相互作用和未知机制的相互作用

联合或相机使用环磷酰胺与毒性类似的其它药剂可能导致毒性效应合并(增加)。

如果环磷酰胺与以下药物合用，可能导致血液毒性增加。

-ACE抑制剂：ACE抑制剂可能会导致白细胞减少。

-那他珠单抗

-紫杉醇：已报告紫杉醇输注后给予环磷酰胺时血液毒性会增加。

-齐多夫定

如果环磷酰胺与以下药物合用，可能导致心脏毒性增加：

-蒽环类药物

-阿糖胞苷

-喷司他汀

-心区放疗

-曲妥珠单抗

如果环磷酰胺与下列药物合用，可能导致肺毒性增加：

-胺碘酮

-G-CSF、GM-CSF(粒细胞集落刺激因子，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)：报告显示，在同时接受包括环磷酰胺的细胞毒性化疗药物和G-CSF或GM-CSF治疗的患者中，肺毒性风险增加。

如果环磷酰胺与以下药物合用，可能导致肾毒性增加：

-两性霉素B

-吲哚美辛：已报告在合用吲哚美辛的情况下出现了急性水中毒。

其它毒性增加

-硫唑嘌呤：肝毒性(肝坏死)风险增加

-白消安：已报告肝静脉闭塞症和黏膜炎发病率增加。

-蛋白酶抑制剂：黏膜炎发生率增加。

-别嘌呤醇和氢氯噻嗪：骨髓抑制效应增强。

其它相互作用

-乙醇

在饮酒(乙醇)且合用低剂量口服环磷酰胺药物的带瘤动物中观察到抗肿瘤活性降低的情况。

在以下患者中，乙醇可能会增加环磷酰胺引起的恶心和呕吐。

-依那西普

在Wegeber’s肉芽肿病患者中，在环磷酰胺标准治疗中添加依那西普与非皮肤实体恶性肿瘤发病率升高相关。

-甲硝唑

已报告一例在接受在环磷酰胺和甲硝唑治疗的患者中发生了急性脑病。因果关系尚不明确。

-他莫西芬

化疗期间他莫西芬合用治疗可能增加血栓栓塞并发症的风险。

影响药代动力学和/或其它药物作用的相互作用

-安非他酮

CYP2B6环磷酰胺代谢可能抑制安非他酮代谢。

安非他酮活化作用可能有所降低，从而降低效用。

-香豆素类药物

已报告在接受华法林和环磷酰胺治疗的患者中华法林效用增加(出血风险增加)和降低(抗凝作用)的情况。

-环孢素

已观察到在接受环磷酰胺和环孢素合并治疗的患者中环孢素的血清浓度低于仅接受环孢素治疗的患者，此相互作用可能导致移植物抗宿主病发生率升高。

-去极化肌肉松弛剂

环磷酰胺治疗会引起显著的持续性胆碱酯酶活性抑制作用，这可能会延长琥珀胆碱产生的神经肌肉阻滞效用。呼吸延长可能发生在去极化肌肉松弛剂(琥珀胆碱)合并给药治疗中，如果患者在计划接受全身麻醉前10天内已接受环磷酰胺给药，应提醒麻醉医生。

-地高辛、β-乙酰地高辛

已报告细胞毒性治疗会损害小肠中地高辛和β-乙酰地高辛片剂的吸收，从而导致地高辛、β-乙酰地高辛治疗有效性降低。

-疫苗

预计环磷酰胺的免疫抑制效应会降低对疫苗接种的反应。使用活疫苗可导致疫苗相关感染。

-磺脲类

如果平行给予磺脲类，可能增加其降血糖效用。

-维拉帕米

已报告细胞毒性药物治疗会损害口服维拉帕米的肠道吸收，可能损害维拉帕米的治疗有效性。

其它

-应格外慎用消炎痛，偶有个别报告两药和用后出现急性水中毒。

-由于葡萄柚内含可能与环磷酰胺相互作用的化合物而降低其效用，患者应避免进食葡萄柚或含有葡萄柚的饮料。

【药物过量】

药物过量的严重后果包括剂量依赖性毒性临床表现，例如骨髓抑制、尿毒性、心脏毒性(包括心力衰竭)、肝静脉闭塞症以及口腔炎(参加【注意事项】)。

对于药物过量患者，应密切监测毒性的发展，尤其是血液毒性。

由于至今尚无环磷酰胺的解毒剂，所以每次使用时，用药剂量应特别谨慎。环磷酰胺及其代谢产物具有可透析性。透析可以帮助环磷酰胺排出，在治疗服用环磷酰胺自杀、药物过量和药物中毒时，应尽快进行血液透析。通过血液中未代谢环磷酰胺的浓度，可计算出透析的清除率可达到78ml/min(正常肾脏清除率在5-11ml/min)。也有一组实验报道透析的清除率在194ml/min，透析6小时后，在透析液中可测出环磷酰胺的剂量约为用药剂量的72%。

药物过量时，可伴有骨髓抑制和白细胞下降，骨髓抑制的严重程度和持续时间取决于药量。治疗期间应经常进行血细胞计数和病人的监测。应通过停止环磷酰胺给药和支持性措施来应归药物过量。如果出现中性粒细胞下降，应给予抗感染治疗或在出现感染后，应使用抗生素治疗。如果出现血小板下降，应根据需要进行血小板置换。为防止出血性膀胱炎，可在24-48h内静脉注射美司钠及水化、碱化尿液治疗。美司钠剂量为环磷酰胺给药剂量的20%，分别在环磷酰胺给药后的0小时(或在发现环磷酰胺过量后尽快给予)、第4小时和第8小时静脉注射给药。在同种异体骨髓移植接受高剂量环磷酰胺或环磷酰胺联合化疗预处理时，可采用相同的化疗方案，同时应预计剂量依赖性严重不良反应的发生率可能上升。

注意：环磷酰胺的静脉外渗漏不会引起静脉周围组织的损害，因为其细胞抑制作用只有在其经肝脏代谢后才会显现。如果出现大面积的药物渗漏，应停止输注，作局部处理以排出渗漏液体，并用生理盐水冲洗，同事建议输注部位肢体固定不动。

【药理毒理】

环磷酰胺时属于烷化剂类的细胞毒性药物。化学结构上归属氮芥类。在体外环磷酰胺无活性，在体内被肝微粒酶激活，转变为4-羟基环磷酰胺，等同于其异构体醛磷酰胺，这些异构体部分自发产生，部分酶性转换为非活性和活性代谢产物(特别是磷酰胺氮芥和丙烯醛)。环磷酰胺的细胞毒作用给予其烷化代谢物与DNA的相互作用。烷化的结果导致了DNA链断裂与DNA-蛋白交联的联接，导致细胞周期中G2被延迟。细胞毒性作用于细胞周期每一阶段是非特异性的，但对细胞周期是特异的。丙烯醛没有抗肿瘤活性但引起泌尿系统毒副作用。此外，环磷酰胺可能的免疫抑制作用仍有争议。

该药物与其它结构相似的烷化剂(如异环磷酰胺)的交叉耐药作用不能排除。

在动物实验中，环磷酰胺及其活性代谢产物显示致突性、致癌性和致畸性。

【药代动力学】

环磷酰胺几乎全部从胃肠道吸收。成人静脉注射环磷酰胺后，24小时内环磷酰胺及其代谢产物的血浆浓度答复下降。但在72小时内仍可在血浆内检测到。

环磷酰胺在体外不被激活，在体内可被激活。

环磷酰胺的血浆半衰期成人为7小时，儿童为4小时。

静脉或口服药物的血浆浓度水平是生物等效性的。

环磷酰胺与大多数蛋白不结合，而起代谢产物有50%与血浆蛋白结合。

环磷酰胺在脑脊液和乳汁中也可监测到。

环磷酰胺及其代谢产物可通过胎盘屏障。

【贮 藏】

稳定性与贮藏

-贮藏温度不得高于25℃。

-溶液制备后必须在24小时内应用(应贮存于8℃以下)。

在运输或储存环磷酰胺过程中，温度影响可导致活性成分环磷酰胺的熔化。

玻璃瓶内含有融化物质很容易与完整未熔化的活性成分进行视觉上的区分：熔化的环磷酰胺瓶内呈现澄清或者黄色液体，并出现连接相或小水滴状。不要使用含熔化的环磷酰胺配制的注射液。

通过以上注射用环磷酰胺(CTX)说明书解读(适应症_副作用_用法用量)的介绍，相信大家对于“注射用环磷酰胺(CTX)说明书解读(适应症_副作用_用法用量)”有了一定的了解。觅健小编建议大家，如出现身体不适，请及时到正规医院就诊，以免错过最佳治疗时期，从而导致病情恶化。想要了解更多注射用环磷酰胺可以继续关注觅健或者下载觅健APP!

温馨提示：患者必须要做到合理科学用药，在专业医生或药师指导下用药，根据个体病情选择合适的治疗方案。