CSCO胃癌专委会成立！快看大咖如何解读胃癌术后辅助化疗方案选择

2017年9月2日，由CSCO胃癌专家委员会和广东省抗癌协会胃癌专业委员会主办、中山大学附属肿瘤医院和广东省人民医院联合承办的中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌专家委员会成立大会暨首届CSCO胃癌高峰论坛在广州白云国际会议中心举办。

会议上，CSCO胃癌专委会首任主任委员徐瑞华教授、CSCO秘书长李进教授、CSCO胃癌专委会副主任委员周志伟教授接受了《医学界》专访，就胃癌术后辅助化疗方案选择、胃癌的个体化治疗等问题展开讨论。

从左到右：周志伟教授、徐瑞华教授、李进教授

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进展期胃癌围术期化疗方案，到底该如何选择？

胃癌是全世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，在肿瘤死亡率中排第2位。中山大学肿瘤防治中心院长徐瑞华教授指出，我国胃癌的发病率及病死率高居消化系统恶性肿瘤的第一位，提升患者存活率是中国胃癌研究和临床治疗的关键目标。

在胃癌的综合治疗中，手术切除仍然是治疗的主要手段。早期发现和根治性手术可以提高生存率，对于早期胃癌，手术切除后的5年存活率可达90％。然而胃癌起病隐匿，早期无特殊症状，多数患者发现时已属晚期，失去根治性手术的机会。

与日本等发达国家相比，我国胃癌患者多数在就诊时已处于进展期及晚期，早期胃癌所占比例不足10％。进展期胃癌的患者，虽有超过50％的患者接受了手术治疗，但这些人中的60％仍然会出现局部复发或远处转移。

对于进展期和晚期胃癌患者，化疗是必不可少的治疗手段。国内进展期胃癌的治疗模式多为先行根治性手术，术后进行氟尿嘧啶类联合奥沙利铂的辅助化疗；对于这部分患者，新辅助治疗+根治手术+术后辅助化疗的治疗模式，能否更好地提高患者的生存获益，是大家非常关注的问题，但目前仍然没有明确的答案。

对于局部晚期/晚期胃癌，国内大多采用先行转化治疗，降期后进行根治性手术，术后接受辅助治疗。转化治疗方案的选择，目前也没有定论，更多的经验是来自于晚期一线治疗的临床试验。

因此，可切除的进展期胃癌，是否应该选择新辅助治疗+根治手术+辅助化疗的模式，以及局部晚期/晚期胃癌转化治疗方案如何选择，仍然是摆在胃癌综合治疗面前的一道难题。

2不可切除的胃癌：两药方案还是三药方案？

CSCO秘书长李进教授介绍，晚期或复发性胃癌的标准一线治疗是化疗，但目前尚无全球统一的标准方案，常用化疗方案是以氟尿嘧啶、铂类为基础的两药或三药联合方案；二线、三线治疗则以单药治疗为主。相关数据显示，三药方案的疗效略优于两药方案，但化疗毒副反应带来的生活质量的下降抵消了许多患者的临床获益。

“如果患者没有再次手术的机会，属于晚期姑息治疗，我们的目标是延长患者的生存时间同时保护患者的生活质量不受到影响，”李进教授告诉记者，“这时我们比较倾向于选择毒性较低的两药联合方案。若患者属于临界手术切除患者，有希望获得再次手术切除机会，我们优先选择三药化疗方案，牺牲一部分生活质量来提高疗效。”

晚期患者，转化成功并接受根治手术后，辅助化疗方案的选择还要根据患者实际情况，综合考虑。徐瑞华教授介绍，“患者年龄、性别、体质等都是需要纳入考虑的因素。对于体质强壮的患者我们一般选用三药联合方案。对于HER2阳性、在姑息治疗的情况下使用曲妥珠单抗疗效提高超过10%，或者是HER2阳性的临界手术切除患者，我们主张联合曲妥珠单抗治疗。”

李进教授指出，“无论两药方案还是三药方案，都是以氟尿嘧啶为基础，这最基本的用药原则。我们做过紫杉醇联合顺铂，紫杉醇联合奥沙利铂的临床试验，效果均没有氟尿嘧啶理想。目前的三药联合方案以表柔比星+顺铂/奥沙利铂+氟尿嘧啶的ECF方案为主，也有紫杉类药物+奥沙利铂+氟尿嘧啶的新三联FLOT方案。”

3FLOT方案还是ECF方案？

FLOT4研究是一项多中心、随机、三期临床试验，对比以多西紫杉醇为基础的三药FLOT方案和以蒽环类药物为基础的三药ECF/ECX方案对于可切除胃或胃食管结合部腺癌患者围手术期治疗的疗效和安全性，在今年ASCO大会上公布结果。其结果证实，紫杉类药物为基础的FLOT在可切除局部进展期胃腺癌中，与ECF/ECX比较具有相似的安全性，但总生存期和无进展生存期获得延长（HR均为0.77）。

从2016年开始，NCCN指南已经基于安全性考虑将ECF及其改良方案全面降级为2B类推荐，这一降级本身已存争议。徐瑞华教授指出：“FLOT4是来自欧洲的最新临床试验，证实新三联化疗药物可以获得更好的治愈率，有其临床价值，相信未来的临床指南内容会根据试验结果做相应调整。临床试验证明了FLOT方案能够提高生存期，我个人认为该方案值得在临床应用。大家比较担心新三联方案的毒性，这就需要临床医生的安全意识和病人管理意识，确保患者不会因为化疗毒性而威胁生命。”

李进教授表示，FLOT4研究为进展期胃腺癌围手术期化疗药物选择提供了治疗经验。虽然FLOT4研究显示新三联化疗药物能够延长局部进展期患者总生存期，但是目前还没有明确证据证实其在晚期患者中的应用疗效。

FLOT4研究关注于使患者获得更多手术切除机会，并非延长姑息治疗患者的总生存期。既往二线治疗以紫杉类药物为主打，若把紫杉类药物、奥沙利铂和氟尿嘧啶均置于一线，二线治疗只能选择疗效较弱的伊立替康等药物，晚期姑息型患者的总生存期是否还能获得延长有待进一步研究。

“紫杉类药物的明显副作用就是脱发，对患者形象、心情、生存质量均有影响，因此我们选择一线治疗时希望能避免这些明显副作用，也能得到患者更好的配合。奥沙利铂与紫杉类药物相比，毒性相对较低，蓄积性外周神经毒性一般在5个月甚至半年后才逐渐开始。并不是说紫杉类药物的疗效不如奥沙利铂，而是患者的生活质量更高，接受度更好。当然每个医生有自己的考虑，应该根据患者个体情况选择适合的化疗药物。” 李进教授说。

4.化疗药物耐药了，怎么办？

目前晚期胃癌的化疗药物相比以前有了很大进步，但耐药问题仍是胃癌临床治疗的“拦路虎”，临床上经常会遇到一些对有效化疗药物最终耐药、无药可用的患者。李进教授介绍，耐药是肿瘤化疗失败的主要因素，也是肿瘤难以治愈的原因之一。耐药与以下三点有关：

① 肿瘤的异质性：这是恶性肿瘤的特征之一，胃癌就是异质性较强的肿瘤。有的细胞对化疗药物敏感，有的细胞对化疗不敏感，但经过几个疗程化疗后，对化疗敏感的细胞被杀死，不敏感的细胞逐渐增殖成为主导，肿瘤的耐药性增大；

② 肿瘤细胞的耐受性：指肿瘤开始对化疗药物敏感，当肿瘤细胞长期接触抗癌药物时，耐药基因被诱导扩增并大量表达，细胞基因、代谢逐渐发生改变，对化疗药物逐渐产生耐受性；

③ 患者体质原因：患者经过长时间化疗后，体质越来越差，不能耐受正常剂量的化疗，不得不减量或者停药，从而造成肿瘤细胞生长。

总而言之，肿瘤耐药产生的机制相当复杂，是一个多因素的过程。

徐瑞华教授指出，克服化疗药物耐药性是肿瘤治疗中的巨大挑战。近年来，为揭示胃癌细胞发生耐药的机制，各国研究者通过不同模型、技术及方法发现了一系列与胃癌多药耐药相关的分子，并对相应的分子机制进行了深入地研究。相信随着多药耐药机制的深入研究，检测方法及逆转方法的改进，高效、低毒的化疗新药和新的个体化化疗方案不断问世，人类能够最终克服肿瘤的耐药现象，以缓解目前胃癌的化疗所面临的缓解率低而毒性高、易复发和转移的窘境。

5.未来治疗主旋律：个体化的综合治疗

胃癌是一种异质性极强的肿瘤，不同的肿瘤原发部位、不同的发病机制、不同的病理分型甚至分子分型都可能出现完全不同的生物学行为和预后，故对胃癌开展个体化治疗尤为重要。近年来，随着手术治疗技术的改进，靶向治疗、免疫治疗等多种新型治疗方法的开发，为改善患者预后带来希望。

“在循证医学的导引下，胃癌的外科治疗逐渐趋于精细化，旨在对不同的患者采取更有针对性的治疗策略，从而使获益最大化。” CSCO胃癌专委会副主任委员周志伟教授指出，“随着微创技术、机器人手术技术的进一步发展，手术操作更为精准、更微创，将胃癌外科治疗的发展推向了新的高度。以根治性手术为核心、以综合治疗为导向的以个体化治疗逐渐成为未来的主流。我们应该强调多学科合作综合治疗，致力于努力提高根治术治愈率，降低术后复发转移率。”

徐瑞华教授强调：“临床上让患者利益最大化，是多学科介入治疗和个体化治疗的主要目标。目前曲妥珠单抗如赫赛汀已投入市场，欧美国家已经批准抗血管生成的雷莫卢单抗应用于胃癌治疗，针对免疫治疗的多种药物也投入大规模临床试验。我们中国也在开展不同新药、不同辅助化疗方案对于胃癌治疗的探索，进一步规范胃癌的诊疗流程和化疗治疗方案是我们要关注的核心要素。虽然我们起步比较晚，但相信未来会取得更多研究进展，优化胃癌治疗的选择。”