科普——感染

感染在系统性红斑狼疮病程中的作用

2018-01-26 风湿界




SLE是多系统多脏器受累的自身免疫病，其突出特点为大量自身抗体产生，发病原因与遗传、性激素、环境、感染等多种因素相关。成熟过程中的免疫系统受到感染后产生自身抗体可能性很大，可能导致某些结缔组织疾病发生，如SLE等。


感染不仅是参与SLE发生的重要因素，亦在其发展、预后中起着不可忽视的作用。研究表明，随着类固醇激素及免疫抑制剂的广泛应用，感染及其引起的严重并发症近年来已超越肾脏受累及狼疮脑病，成为SLE患者死亡的首要原因，而在我国因医疗水平、患者对疾病认识不足等原因，这种现象尤为明显。本文就近年来关于SLE与感染的相关研究作一综述。


1 易感因素 


1.1 遗传因素：


SLE 作为一种自身免疫病，本身存在多方面免疫异常，主要表现在获得性或先天性补体合成缺陷、吞噬细胞功能缺陷、迟发型过敏反应障碍及细胞免疫选择性缺陷。补体合成缺陷可表现为合成的补体蛋白数量减少、功能减低，从而影响感染因素的清除，使感染因素在宿主体内持续存在破坏自体免疫；患者体内包括淋巴细胞总数及 T 细胞减少、巨噬细胞和 NK 细胞功能异常、多种淋巴因子异常表达等多种免疫异常，使感染更易发生。

 

同时，SLE 患者还在多核粒细胞、巨噬细胞、单核细胞中表现出化学趋化、微生物识别、吞噬、氧化代谢等多方面异常，T 细胞对丝裂原及回忆抗原的增殖反应减低、细胞免疫能力下降以及多核粒细胞产生 IL-8 减少，均为 SLE 合并感染的危险因素。

 

甘露糖凝集素 (mannose-binding lectin，MBL) 是机体天然免疫力组成之一，在感染和炎症的起始阶段通过对病原菌的吞噬和活化补体起重要的免疫防御作用，参与构成抗感染的第一道防线。既往多项研究表明，MBL 的不足或由于基因多态性导致的低 MBL 血清水平可能与 SLE 的发生具有相关性，且可作为评价 SLE 疾病活动的指标之一。

 

MBL 低水平表达与其基因编码区等位基因的变异相关，研究者通过对以前的 8 个研究进行 Meta 分析证明存在变异等位基因的 SLE 患者引发感染的概率较主要等位基因增加 1.6 倍。





1.2 疾病活动与药物：


目前多数研究认为，疾病活动、免疫抑制剂、糖皮质激素和白细胞减少为 SLE 的易感因素。SLE 患者疾病活动时，免疫球蛋白及补体水平下降（尤其是 C3 水平）、多核粒细胞、巨噬细胞、单核细胞及 T 细胞功能异常尤为明显，网状内皮系统功能紊乱，机体抵抗力明显减低，白细胞尤其是中性粒细胞的减少，使得感染风险明显增加。

 

此外，SLEDAI>8 分、高滴度抗 dsDNA 抗体的存在、肾炎等，亦是预测感染的指标。但另有研究显示，白细胞及中性粒细胞减少常为瞬时状态，淋巴细胞减少可呈持续性，虽然三者有预防感染的作用，但在现今已有的临床回顾性研究中并未发现与严重感染相关。而糖皮质激素及免疫抑制剂为 SLE 治疗过程中的必要用药。

 

糖皮质激素本身具有快速、强大而非特异性的抗炎作用，对各种炎症均有效，可在炎症初期，抑制毛细血管扩张，减轻渗出和水肿及白细胞浸润、吞噬，在炎症后期，抑制毛细血管和纤维母细胞的增生。但糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时，也使机体效应细胞对细胞介导的免疫应答减弱、免疫球蛋白的合成降低、机体的宿主反应降低，特别是造成上皮样细胞与肥大细胞的增殖功能不全，从而使机体的防御功能减低、易感性增加。

 

有报道称，当糖皮质激素剂量（泼尼松）>5 mg/d 时，感染风险明显增加。而免疫抑制剂，尤其是环磷酰胺，为继发细菌感染的独立危险因素，环磷酰胺主要为作用于有丝分裂 S 期的细胞周期特异性烷化剂，可通过影响 DNA 合成发挥细胞毒作用，引起 T 细胞和 B 细胞数目的减少，并抑制细胞免疫和体液免疫反应，尤其对体液免疫的抑制作用较强，能抑制 B 细胞增殖和抗体生成。

 

而吗替麦考酚酯可抑制 T、B 细胞功能，也可修改单核细胞与树突细胞功能，为继发病毒感染的危险因素。大量文献显示近 6 个月内接受过甲氨蝶呤、环磷酰胺、氯喹、羟基氯喹、硫唑嘌呤、环孢素、吗替麦考酚酯、雷公藤、沙利度胺或利妥昔单抗中的 1 种及 1 种以上的免疫抑制治疗的患者，感染发病率明显增高。

 

2 、感染特点


与其他自身免疫病相比，SLE 因其自身抗体众多、免疫功能失调更为严重，治疗上需应用更大剂量的激素及多种免疫抑制类药物，使得其易感性更高。临床上由于大剂量激素及免疫抑制剂等的应用，使得 SLE 患者感染症状显得不典型，因此常需相关病原学及影像学检查以协助诊断。在 SLE 患者中，带状疱疹为其最普遍感染的病毒，感染部位以皮肤多见。

 

局限性带状疱疹病毒感染多见于疾病静止期，而播散性感染则多见于大剂量应用激素及免疫抑制剂的患者。巨细胞病毒感染比较少见，多发生于大剂量应用免疫抑制类药物及血浆置换后患者，其引起的脑炎及肺炎病死率较高。SLE 患者细菌感染以革兰阳性球菌及革兰阴性杆菌为主，超过一半的菌种为金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌及大肠杆菌。

 

常见感染部位为肺部、膀胱、皮肤、骨骼及中枢神经系统等，引起从软组织感染到败血症等严重不等的感染。金黄色葡萄球菌是一种无处不在的病原体，可能导致局部皮肤感染、骨髓炎、肺炎、心内膜炎、菌血症等；肺炎链球菌最常引起肺炎，但也可出现脑膜炎、败血症；脾功能紊乱及低补体水平使得 SLE 患者更容易出现沙门菌感染，引起伤寒等。

 

在发展中国家，SLE 患者中结核分枝杆菌感染普遍存在。结核最常累及肺部，肺外结核亦常出现，可累及肾脏、骨关节、皮肤及中枢神经系统，与日平均激素的剂量和细胞毒药物密切相关。SLE 患者真菌以念珠菌、曲霉菌、隐球菌和乍氏肺囊虫为主，多与长期应用糖皮质激素及免疫抑制剂引起的免疫力低下、长期广谱抗生素的应用引起的菌群失调相关，可单独出现，也可以表现为混合性感染。


来源：谭震,厉小梅.中华风湿病学杂志, 2014,18(08) : 570-573.