传承创新丨2023年度早期三阴性乳腺癌治疗进展乳腺癌北京高峰论坛

蛟龙出海1

2024-04-23 14:03:11

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关键词：三阴性乳腺癌免疫治疗化疗新辅助治疗复发

转载 2024-01-29 21:07

以下文章来源于中国医学论坛报今日肿瘤，作者今日肿瘤

冬至阳生，岁回律转，在此新旧交替之际，中国医学论坛报特别策划“年度盘点，传承创新丨2023肿瘤领域进展回顾与展望”活动，诚邀肿瘤各领域专家回顾解读2023年度肿瘤领域重磅研究，传播前沿进展，引领学术创新。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，发病率逐年递增，近年来，新技术、新药物的研发极大地提高了患者生存获益，为全方位展现乳腺癌研究最新进展，探讨乳腺癌治疗新方向、新前景，本期，我们荣幸邀请到中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授为我们盘点2023年度早期三阴性乳腺癌治疗进展。

本篇重点

早期三阴乳腺癌预后相对最差，近期复发风险高治疗手段主要是化疗，原发耐药无效化疗不少，一旦转移，预后最差新辅助的pCR是目前公认的判断预后指标，但远不够完美ctDNA监测可精准识别系统肿瘤负荷和MRD，有望成为预后精准判断和加强治疗的依据免疫治疗和ADC药物是将来提高早期三阴性乳腺癌患者获益的关键，但是谨慎选择患者和时机很重要!

恶名远扬的三阴性乳腺癌

三阴性乳腺癌是乳腺癌中预后最差的亚型。根据2010至2015年间SEER数据库分析，在34万余例早期乳腺癌病例中，三阴性乳腺癌的预后明显较差。最新的SEER数据库数据显示，2013至2019年间，三阴性乳腺癌患者的5年总生存（OS）率为77.6%。这一数字与其他类型乳腺癌的95%左右的5年OS率相比，确实存在差异。其实局部（无淋巴结转移）的三阴性乳腺癌患者，其5年OS率也高达91.8%。然而，一旦出现区域淋巴结转移，其5年OS率将骤降至66.2%；而出现远处转移时，其5年OS率仅为12.8%。欧洲2万多例现实世界数据也显示，三阴性乳腺癌一旦发生转移，预后明显变差。

早期三阴乳腺癌的临床痛点

早期三阴性乳腺癌的治疗方案较为单一，根据最新的NCCN指南，其全身治疗主要依赖于化疗。然而，由于存在一部分三阴性乳腺癌患者对化疗具有原发耐药性和无效化疗，导致其治疗效果不佳，容易出现快速复发。据统计，快速复发的患者占整体复发患者接近一半的比例。

为了更好地应对三阴性乳腺癌的复发风险，我们需要识别哪些化疗方案无效或导致原发耐药。在此背景下，新辅助的病理学完全缓解（pCR）率是目前公认的判断预后指标，但远不够完美。

在一项荟萃分析中，2188例获得pCR的患者经过59个月的中位随访后，有15%和10%的患者分别发生了无事件生存（EFS）和OS事件。这表明，即使获得了pCR，仍然存在一定的复发风险。获得pCR的患者复发率相对较低，但这并不意味着完全避免复发。同时，我们也要认识到，没有获得pCR并不意味着治疗失败，事实上，根据统计数据，大约有50%~70%的患者即使没有获得pCR也不会出现复发。新辅助治疗在三阴性乳腺癌中具有一定的应用价值，但我们应该理性看待其效果，我们也需要不断探索和研究新的治疗方法和技术，以提高三阴性乳腺癌的治疗效果和患者的生存质量。

ctDNA带来新曙光

早在7、8年前，我的课题组就开始研究循环肿瘤DNA（ctDNA）在乳腺癌中的应用。2020年，我们在《JCO精准肿瘤学》（JCO precision oncology）杂志上发表了一篇研究报告，发现ctDNA可以精准预测早期乳腺癌新辅助治疗的疗效及预后。值得注意的是，对于雌激素受体（ER）阴性的患者，如果ctDNA呈阴性，则无一复发。在新辅助治疗后，如果ctDNA由阳性转为阴性，复发率将减半。这篇文章受到了广泛的关注。

在2021年，另一篇文章也报道了ctDNA在三阴性乳腺癌和单纯人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌中的高阳性率。经过治疗后，ctDNA的降低能显著预测预后。如果在手术前ctDNA未能清除，则患者的复发风险非常高。

2023年，《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上的一篇文章指出，三阴性乳腺癌与激素受体（HR）阳性、HER2阴性的乳腺癌存在显著差异，其ctDNA阳性率极高。但如果新辅助治疗能够清除ctDNA，患者的预后仍然相对较好。

同年，《NPJ乳腺癌》（NPJ Breast Cancer）杂志上也报道了一项研究，发现在non-pCR的患者中，如果ctDNA呈阴性，EFS率可以达到82%，仅有18%的患者复发；如果ctDNA呈阳性，则有一半的患者会复发。

我们中心正在进行一项关于循环肿瘤DNA（ctDNA）在早期乳腺癌真实世界数据的研究。初步分析结果显示，在153例ctDNA阳性的患者中，中位随访13个月时有15例出现了复发转移。而在193例ctDNA阴性的患者中，仅有2例复发。这表明ctDNA的阳性与阴性预测价值很高，并且阳性的患者具有更高的复发风险。

此外，在接受新辅助治疗的165例患者中，有134例未能达到病理完全缓解（pCR）。在这些非pCR的患者中，ctDNA阳性的患者复发概率为18.2%，显著高于ctDNA阴性的患者（4.4%）。这一结果进一步强调了ctDNA在预测乳腺癌复发风险中的价值。

需要注意的是乳腺癌并非全部为全身性疾病。EBCJ77临床研究显示，在高风险但未接受任何系统治疗患者中，即使淋巴结转移数量在4-9个甚至10个以上，或者肿瘤达到5公分以上，复发风险也并未超过60%。这表明，至少有40%以上的乳腺癌可以被视为局部疾病，通过手术进行治疗后可以获得治愈。然而，问题的关键是我们目前无法准确判断哪些患者属于局部疾病。在这种情况下，ctDNA为我们提供了一个有价值的工具。相比传统的影像学方法，ctDNA检测能够提早8至15个月发现转移，为患者提供更及时的治疗方案。通过检测ctDNA，我们可以更准确地评估早期乳腺癌是否为全身性疾病，从而为患者提供更为精准的治疗方案。在三阴性乳腺癌这一容易转移的疾病中，ctDNA的精准指导尤为重要。

免疫治疗在早期三阴性乳腺癌中的应用展望

早期三阴性乳腺癌新辅助后non-pCR患者的加强化疗疗效有限，是否有更好的治疗方法可以提高早期三阴性乳腺癌患者获益？目前，免疫治疗在晚期和早期三阴性乳腺癌中都获得了突破性成功。

有关该研究的解读有很多，免疫治疗在新辅助治疗和辅助治疗结果不同的原因是什么？我们考虑是因为新辅助治疗时肿瘤仍存在，较多的肿瘤细胞可以刺激抗原提呈等免疫反应，因此免疫治疗的效果更突出，辅助治疗时也许仅存在少许亚临床级别的癌细胞，难以引起较强的免疫反应。也有学者认为是因为抗体不同，IMpassion030入组人群风险过低。

免疫治疗在乳腺癌中的疗效存在一定的差异，不同研究的结果可能因入组人群的临床特征、抗体选择、化疗方案等因素而有所不同。因此，需要进一步的研究来确定哪些患者最受益于免疫治疗。

对于免疫治疗的副作用，需要注意并权衡其利与弊。并通过合理的筛选患者和选择合适的免疫治疗方案，可以降低这些风险。

ctDNA指导下的免疫治疗是一个值得关注的方向。我们中心正在进行的研究显示其具有推广价值。

ADC药物在早期三阴性乳腺癌中的应用展望

ADC药物具有高特异性和高效杀伤，可以实现精准高效清除癌细胞，在早期三阴性乳腺癌中也有很多探索性研究。

NeOSTAR研究是一项探讨戈沙妥珠单抗（SG）对比SG+帕博利珠单抗用于早期三阴性乳腺癌新辅助的Ⅱ期研究，是首个ADC新辅助治疗三阴性乳腺癌的研究；

ASCENT-04研究（NCT05382286）评估SG+帕博利珠单抗治疗PD-L1阳性晚期三阴性乳腺癌患者疗效；

SASCIA研究是探讨SG对比化疗用于术后高复发风险的早期HER2阴性乳腺癌辅助治疗的Ⅲ期研究；

TROPION-Breast03研究探索的是如何让早期三阴性乳腺癌患者能够彻底治愈；

III期开放标签、随机TROPION-Breast04研究（NCT06112379）评估Dato-DXd+度伐利尤单抗新辅助/辅助治疗三阴性乳腺癌或HR低表达/HER2阴性乳腺癌的疗效和安全性。

我们期待这些研究早日公布阳性结果，进一步改善三阴性乳腺癌患者的生存获益。

审阅丨中山大学孙逸仙纪念医院刘强编辑丨中国医学论坛报桂晶晶