使用曲妥珠单抗（赫赛汀）之前应熟知的16个问题（分享）

曲妥珠单抗（赫赛汀）目前已经成为治疗HER-2阳性乳腺癌的重要药物，现将使用曲妥珠单抗中常用的16个问题总结如下：

1.曲妥珠单抗的靶点HER-2在乳腺癌中如何发挥作用？

答：HER-2基因为原癌基因，其编码的HER-2蛋白为185kD的跨膜蛋白，简称p185，胞内部分具有酪氨酸蛋白激酶活性。在与配体结合后，HER2蛋白与家族中的其它成员HER1、HER3、HER4形成异二聚体，使胞浆内的酪氨酸激酶区自身磷酸化，激活信号通路，包括Ras/Raf/ MAPK途径、P13K/Akt途径、STAT途径和PLC通路等，从而抑制肿瘤细胞凋亡，促进其增殖，增强肿瘤细胞的侵袭性，促进肿瘤血管新生和淋巴管新生。

大约20%-30%的乳腺癌中存在HER-2基因扩增或过度表达。

2.我们在各类检验报告和文献中经常看到的EGFR、HER、ErbB、C-erbB、Neu等，分别指什么？

答：①EGFR是表皮生长因子受体的简写，即Epidermal growth factor receptor，也称为ErbB-1或HER1。

②HER是人类表皮生长因子受体的简写，即human epidermal growth factor receptor，该家族包括HER1（erbB1，EGFR）、HER2（erbB2，NEU）、HER3（erbB3）及HER4（erbB4）。

③ErbB是一个保守的跨细胞膜受体家族，这个家族具有共同特征：具有一个胞外配体结合区，跨膜区是由两个重复的富含半胱氨酸 的区域组成，胞内序列含有酪氨酸蛋白激酶。当与配体结合后， 受体二聚化，激活信号通路。ErbB家族包括EGFR （ErbB-1）、HER2/neu（ErbB-2）、Her 3（ErbB-3） 和Her 4（ErbB-4）。

④Neu是HER-2的别名，HER-2的别名还包括HER2、ERBB2、CD340、NGL、TKR1、 c-erbB-2、HER-2/neu等。

3.HER-2阳性的乳腺癌的预后有何特点？

答：HER-2阳性是乳腺癌的独立预后不良因素。

在乳腺癌的分子分型中，部分luminalB型及HER-2阳性乳腺癌表达HER-2。

HER-2阳性的luminalB型乳腺癌对他莫昔芬的疗效差于luminalA型乳腺癌。

HER-2阳性乳腺癌对于AC方案，疗效优于luminal型，但预后较差，5年无病生存率及总生存率均低于luminal型。

4.HER-2阳性的检测标准如何判断？

答：①免疫组化（ICH）：0或 ：阴性；2 ：交界性结果，需进一步使用同一标本进行ISH检测，或使用不同标本进行新一轮的ICH/ISH检测；

②单探针ISH检测：看平均单个细胞HER-2基因拷贝数值，≥6.0为阳性结果；如<4.0，为阴性结果，如在4.0-6.0之间，是交界性结果，需使用同一标本进行双探针ISH和/或ICH检测，或使用不同标本进行新一轮的ISH/ICH检测；

③双探针ISH检测：HER-2/CEP17≥2.0，ISH阳性；HER-2/CEP17<2.0，看平均单个细胞HER-2基因拷贝数值，≥6.0为阳性结果；如<4.0，为阴性结果，如在4.0-6.0之间，是交界性结果，需使用同一标本进行ICH检测，或使用不同标本检测一条ISH17号染色体探针，或者进行新一轮的ISH/ICH检测。

5.曲妥珠单抗如何发挥其抗肿瘤的机制？

答：①曲妥珠单抗人源化的抗HER-2的单克隆抗体，作用于HER-2受体的胞外部分，阻止细胞内酪氨酸激酶的活化，抑制依赖Her-2的肿瘤细胞的增殖和存活；

②曲妥珠单抗能够介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC），在HER-2阳性的肿瘤细胞中比HER-2阴性的肿瘤细胞中优先产生。

③有文献报道使用曲妥珠单抗治疗内分泌耐药的HER-2阳性的luminalB型乳腺癌后，能够逆转内分泌治疗的耐药。

6.曲妥珠单抗的适应症有哪些？

答：①激素受体阳性或阴性、HER-2阳性乳腺癌的全身辅助治疗（在肿瘤≤0.5cm或原发肿瘤微浸润、N0者证据为2B类，而肿瘤≤0.5cm或原发肿瘤微浸润、N1mi者证据为1类）；

②HER-2阳性的晚期乳腺癌，如为激素难治、或非骨和软组织转移及无症状的内脏转移者，可单独使用；也可与帕妥珠单抗、紫杉醇联合使用或与化疗联合使用；

③可以应用于HER-2阳性乳腺癌的新辅助化疗；

④HER-2阳性的复发或晚期乳腺癌的治疗。

7.曲妥珠单抗应如何配置及输注？

答：曲妥珠单抗应使用同时配送的稀释液稀释，对苯甲醇过敏者使用注射用水稀释，所需的稀释液的体积=所需的曲妥珠单抗的治疗剂量 / 21mg/ml。

稀释后的曲妥珠单抗加入0.9%的氯化钠注射液250 ml中使用，不可使用5%葡萄糖注射液。

每周法使用曲妥珠单抗，初始负荷剂量为4mg/kg体重，输注90分钟以上，如耐受良好，维持剂量2 mg/kg体重，输注时间改为30分钟。6mg/kg体重，如耐受性良好，输注时间为90分钟或30分钟。

8.曲妥珠单抗的使用期限为多久？

答：

①辅助治疗时，首选方案如下：与AC-T方案联合使用，曲妥珠单抗每周法与紫杉醇同时使用，紫杉醇使用完毕后，曲妥珠单抗继续使用1年，曲妥珠单抗3周法在紫杉醇使用结束后使用，使用期限为1年；与TC方案联合使用，与化疗同时使用每周法使用曲妥珠单抗共18次（第1次为负荷剂量），或化疗后使用曲妥珠单抗3周法1年；在TCH 帕妥珠单抗方案中，与化疗同时使用，曲妥珠单抗3周法前后应用共1年。

②辅助治疗其它方案如下：与AC（或FEC）→多西他赛（或紫杉醇）或多西他赛 环磷酰胺方案联合使用，每周法应用12周，或化疗后3周法1年；与AC→多西他赛、帕妥珠单抗同时使用，3周法共1年；与紫杉醇联合使用，曲妥珠单抗每周法与紫杉醇同时使用，紫杉醇使用完毕后，曲妥珠单抗继续使用1年，曲妥珠单抗3周法在紫杉醇使用结束后使用，使用期限为1年；

③新辅助治疗：与帕妥珠单抗 多西他赛（紫杉醇）→FEC方案联合使用，与化疗同时使用，曲妥珠单抗3周法使用共1年；

④治疗复发或晚期乳腺癌使用至耐药或患者不能耐受。

9.曲妥珠单抗在HER-2阳性的晚期乳腺癌中如何使用？

答：①首选一线治疗方案为：帕妥珠单抗 曲妥珠单抗 多西他赛（紫杉醇）；

②与曲妥珠单抗联合使用的化疗方案有：紫杉醇±卡铂；多西他赛；卡培他滨；长春瑞滨；

③使用过曲妥珠单抗者可选择：T-DM1；拉帕替尼 卡培他滨；拉帕替尼 曲妥珠单抗；卡培他滨 曲妥珠单抗；曲妥珠单抗 其它药物。

10.曲妥珠单抗的毒副反应主要有哪些？

答：曲妥珠单抗治疗乳腺癌最常见的不良反应有：发热、恶心、呕吐、输注反应、腹泻、感染、咳嗽加重、头痛、乏力、呼吸困难、皮疹、中性粒细胞减少症（联合化疗时发生率高于单纯化疗）、贫血、肌痛。

曲妥珠单抗可引起左心功能不全，心律失常，心衰，心肌病，心源性死亡等心脏毒性，尤应警惕。肺毒性包括间质性肺炎、急性呼吸窘迫综合征、肺炎、非感染性肺炎、胸腔积液、急性肺水肿等，严重时可导致死亡。

需要中断或停止曲妥珠单抗使用的不良反应有：充血性心力衰竭、左室射血分数明显下降、严重的输注反应和肺毒性。

关于输注反应：大约40%的患者在初次使用曲妥珠单抗时出现输注反应，最长见的是寒战和发热，可以使用对乙酰氨基酚、苯海拉明和哌替啶（可减慢或不减慢输注速度）。其它输注反应包括恶心、呕吐、疼痛（有时发生在肿瘤部位）、头痛、眩晕、呼吸困难、低血压、高血压、皮疹、乏力，有时可出现严重的超敏反应、血管性水肿。小于1%的患者由于输注反应而永久停用曲妥珠单抗。

11.使用曲妥珠单抗期间如何监测心功能？

答：使用曲妥珠单抗前应检测左室射血分数，治疗期间监测左室射血分数，时间间隔尚无定论，FDA目前推荐为3月1次。

12.出现心功能损伤时，如何调整曲妥珠单抗的剂量？

答：出现下列情况时，应停止曲妥珠单抗治疗至少4周，并且每4周检测1次LVEF。

①LVEF较治疗前绝对值下降≥16%；

②LVEF低于检测中心正常范围并较治疗前绝对值下降≥10%；

③4-8周后LVEF恢复至正常范围或LVEF较治疗前下降≤15%，可恢复使用曲妥珠单抗；

④LVEF持续下降>8周，或者3次以上因心脏毒性而停止曲妥珠单抗治疗，应永久停止使用曲妥珠单抗。

13.出现输注反应如何应对？

答：①发生轻至中度输注反应应降低输液速度；

②出现呼吸困难或明显的低血压时应中断使用；

③对发生严重的和危及生命的输注反应的患者，建议永久停用曲妥珠单抗。

14.曲妥珠单抗能否与蒽环类药物联合使用？

答：不能，因为蒽环类药物具有心脏毒性，而曲妥珠单抗也具有心脏毒性，两者不能联合使用。

15.发生曲妥珠单抗漏用怎么办？

答：①曲妥珠单抗漏用未超过1周，尽快给予常规维持剂量（每周法：2mg/kg体重，3周法6mg/kg体重）；

②曲妥珠单抗漏用超过1周，重新使用初始复合剂量（每周法：4mg/kg体重，3周法8mg/kg体重），此后给予维持剂量。

16.T-DM1与曲妥珠单抗有何区别？

答：T-DM1是曲妥珠单抗与强效抗微管药物DM1的结合体，借助曲妥珠单抗将DM1释放到Her-2过表达的肿瘤细胞内，对曲妥珠单抗耐药后的复发或晚期乳腺癌。