吡咯替尼问答集锦

李一休

2021-03-03 18:26:51

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关键词：乳腺癌卡培他滨赫赛汀腹泻脑转移

吡咯替尼达到最佳疗效的剂量是多少

综合疗效和安全性，吡咯替尼的推荐剂量是400mg qd。

吡咯替尼Ⅰb期临床研究的PK数据显示，在400mg qd以下，吡咯替尼C_max和AUC均与剂量呈线性相关，随剂量增加，C_max及药物暴露量成比例升高；

吡咯替尼是否需要根据患者的体重或体表面积来计算用量？

吡咯替尼的推荐剂量是400mg qd，无需根据患者的体重或体表面积来计算用量。

每天服用320mg和400mg在疗效上有多大区别？

综合疗效和安全性，吡咯替尼的推荐剂量是400mg qd。

从疗效来看，400mg qd组(n=8)的ORR为87.5%，相比320mg组(n=9)ORR为55.6%。吡咯替尼Ⅱ期研究使用剂量参考Ⅰb期的400mg qd，在HER2阳性复发或转移性乳腺癌的患者中，吡咯替尼联合卡培他滨的ORR达78.5%(95%CI, 68.5-88.5%)，中位PFS达18.1个月，具可管理的安全性特征。因此对于可耐受吡咯替尼400mg qd的患者人群，400mg是推荐剂量。320mg仅作为出现不可耐受的不良反应时降剂量治疗的选择。

吡咯替尼为什么需要餐后半小时内服用？

健康受试者分别于高脂餐后及空腹状态下口服1次320mg吡咯替尼，较空腹状态，高脂餐后口服吡咯替尼使AUC_0-∞升高约43%，C_max升高约79%。然而，达到C_max的时间或消除半衰期(t_1/2)基本无变化。这些结果表明，餐后服用吡咯替尼生物利用度更高，更为合理。

吡咯替尼为什么需要每天服用一次？

从药代动力学分析，乳腺癌患者连续每日1次口服吡咯替尼，第8天吡咯替尼血药浓度达稳态，血药浓度-时间曲线下面积(AUC)蓄积比为 1.22~1.57，连续给药未见明显蓄积；口服吡咯替尼1小时后进入血液循环，稳态时吡咯替尼中位血药浓度达峰时间为 4.0~5.0小时；吡咯替尼稳态下平均消除半衰期为 18.2小时，平均清除率(CLss/F)为 141 L/h。

基于以上药代动力学特点，吡咯替尼每天服用一次。

是否可以掰开/碾碎药品服用？

马来酸吡咯替尼片为薄膜衣片，除去包衣后显黄色，活性成分马来酸吡咯替尼为黄色结晶性粉末；
说明书中规定的服用方式，是基于前期临床研究结果做出的最佳科学建议，目前尚无对药品进行掰开服用后的疗效与安全性循证依据；
临床上有病人因吞咽困难选择碾碎服用，最后出现较严重的腹泻不良反应，尽管是个例，但也需引起重视；
掰开或碾碎后可能会影响药代动力学，进而影响药效和药物安全性，不建议采用上述服用方式，如遇特殊情况应由处方医生评估，在处方医生的指导下用药。

如何解读适应症中提及的使用吡咯替尼前应接受过紫杉类或者蒽环类化疗？

NMPA是基于吡咯替尼的Ⅱ临床试验入排标准设定了目前的适应症人群。具体入排标准可参考吡咯替尼Ⅱ临床研究，因此适应证中强调在使用吡咯替尼前应接受过紫杉类或者蒽环类化疗。

在晚期乳腺癌一线治疗方案中，吡咯替尼的使用周期是多久？

根据吡咯替尼说明书所述，吡咯替尼联合卡培他滨，适用于治疗表皮生长因子受体2(HER2)阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。吡咯替尼推荐剂量为 400 mg，每日1次，餐后30分钟内口服，每天同一时间服药。连续服用，每21天为一个周期。卡培他滨的推荐剂量为1000 mg/m²，每日2次口服(早晚各1次，每日总剂量2000 mg/m²)，在餐后30分钟内服用(早上一次与吡咯替尼同服)，连续服用14天休息7天，每21天为一个周期。

治疗用药应持续直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。

吡咯替尼使用后是否影响肾功能？

吡咯替尼主要以原形药物和代谢产物形式通过粪便排出，而很少经肾脏排泄。尽管肾脏功能不全对吡咯替尼暴露影响非常有限，但仍应在医师指导下谨慎使用吡咯替尼，动态监测血清肌酐水平

吡咯替尼使用后是否影响凝血功能？

吡咯替尼已完成的 Ⅰ/Ⅱ 临床试验过程中未观察到PT、APTT 等凝血功能指标的特殊改变[1,2] 。但在与卡培他滨联合使用的研究中观察到血小板减少的不良反应（主要原因是卡培他滨引起的骨髓抑制），因此与化疗药物联用时需注意由血小板减少引起的凝血功能障碍。

CYP3A4 是负责吡咯替尼生物转化的最活跃的酶，这意味着评估CYP3A 介导的药物与药物相互作用的重要和必要性[3]。而华法林、氯吡格雷等常用的抗凝、抗血小板聚集药物的代谢也需要 CYP3A4 的参与，所以药物联用时需要警惕对凝血功能的综合影响。

吡咯替尼使用后出现腹泻的机制

对于EGFR/HER2 TKI导致腹泻的确切机制尚不明确，HER家族信号通路的综合抑制可能是导致肠道并发症的原因，目前可能的假设如下：

直接损伤肠道粘膜并损害肠道上皮屏障的愈合，导致水和电解质的吸收减少。
调节氯化物诱导的分泌性腹泻
导致了肠道运动改变、结肠隐窝损伤、肠道微流变化、营养代谢改变、吸收和结肠转运改变。

是否所有患者均需要在用药前预防腹泻治疗？

对患者进行腹泻的一级预防需谨慎，可能会发生洛哌丁胺相关不良反应，开始口服吡咯替尼前，医生应详细告知发生腹泻的可能性及腹泻的处理措施。

治疗期间，应关注患者排便性状和频率的变化，发现大便不成形后尽早开始抗腹泻治疗，可选用洛哌丁胺或蒙脱石散。如出现持续的3级腹泻、或1~2级腹泻伴并发症(≥2级的恶心、呕吐、发热、便血或脱水等)时，患者应立即联系医生并接受治疗上的指导，尽早开始对症治疗。对于治疗期间频繁发生腹泻的患者，应警惕发生严重腹泻的可能。
如患者在本次治疗周期中发生了3级及以上腹泻，则从下周期开始预防性给予抗腹泻治疗(推荐二级预防)。若患者大便化验发现白细胞则考虑合并感染，不能使用洛哌丁胺。
这段时间的体液和电解质平衡是很重要的，应该鼓励患者多饮水及等渗液体。避免食用会使肠道症状恶化的辛辣或油炸食品和乳制品。

大部分不良反应是一过性或可逆的。一般不良反应乏力

若乏力继发于甲状腺功能减退、抑郁、贫血或疼痛等明确原因，则应当用药治疗这些相关疾病（专家认同度＞90%）。一般支持治疗，如中药人参类扶正固本药，注意休息，保存体力等。

在早期乳腺癌辅助治疗中，吡咯替尼的建议使用周期是多久

吡咯替尼新辅助治疗中国女性I-III期HER2阳性乳腺癌研究中，给予8个周期的吡咯替尼(P)新辅助联合4个周期的多柔吡星(E)加环磷酰胺(C)，序贯4个周期的多西他赛(T)和曲妥珠单抗(H)，每3周一个周期。结果显示，此治疗方案安全有效，病理完全缓解(tpCR)率显著高于其它同类研究结果(tpCR 73.7%，ORR 100%)。

在年老体弱的特殊人群中，吡咯替尼如何使用？

吡咯替尼用于65岁及以上患者经验有限。在I/II期临床试验中接受吡咯替尼单药或者联合卡培他滨治疗的患者中，仅有3例患者年龄大于65岁，无超过70岁的患者。
建议65岁以上的患者应根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用和调整剂量。

曲妥珠单抗耐药的定义在不同临床研究中为什么不同？辅助治疗结束后12个月内进展是权威公认的吗

定义中的时间界值并不是基于大量研究数据确定的，而是根据临床经验得出的一项重要共识。在临床研究的开展中，不同的研究会有不同的界值。如吡咯替尼III期临床研究PHENIX及PHOEBE中曲妥珠单抗耐药评判标准：晚期阶段曲妥珠单抗治疗3个月内进展；辅助阶段曲妥珠单抗治疗6月内复发

吡咯替尼的耐药评判标准是什么

目前暂无针对吡咯替尼/TKI类在乳腺癌患者中的耐药评判标准，在吡咯替尼的临床研究中，患者若出现疾病进展则停止吡咯替尼治疗。另外，可参考曲妥珠单抗耐药评判标准。

目前缺乏耐药相关的biomarker，临床上尚无法鉴定耐药。

吡咯替尼在乳腺癌伴脑转移的患者中疗效如何

根据吡咯替尼IIIA期临床研究(PHENIX)¹的亚组分析结果显示，

在基线有脑转移的患者中，与安慰剂卡培他滨组相比，吡咯替尼卡培他滨组患者中位PFS可延长2.7个月；吡咯替尼组脑转移进展患者更少(73.3% vs. 87.5%)；且延长了至脑转移进展时间(168天 vs. 127天)。
在基线无脑转移的患者中，接受吡咯替尼治疗，脑转移发生率更低(1.2% vs. 3.6%)，且延缓了脑转移发生时间(387.5 天 vs. 132天)。
吡咯替尼治疗HER-2阳性晚期乳腺癌脑转移患者的临床研究正在进行(NCT03933982，NCT03691051，NCT04303988)，目前暂未公布研究结果。

吡咯替尼在缩瘤方面的疗效如何

吡咯替尼联合卡培他滨用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌的 I 期临床研究表明，总体ORR 为78.6%，95%置信区间(59.0%，91.7%)，吡咯替尼160 mg、240 mg、320 mg 和400 mg 剂量组的ORR分别为66.7%、66.7%、72.7%和90.9%，呈现出一定的剂量依赖性。
吡咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌的II 期临床研究经研究者评价，12 周期内最佳总体疗效达到完全缓解(CR)者吡咯替尼组有3例(占同组4.6%)部分缓解(PR)在有48例(占同组73.8%)，ORR为78.5%(95%CI, 68.5%，88.5%)。
吡咯替尼III期临床研究(PHENIX)结果显示在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的HER2阳性转移性乳腺癌女性患者中，吡咯替尼联合卡培他滨治疗ORR 68.6%，其中12例患者(6.5%)达到CR，115例患者达到PR(62.2%)。在化疗组疾病进展后，吡咯替尼单药治疗ORR 38%(n=27)，其中1名患者达到CR(1.4%)，26名患者达到PR(36.6%)。
吡咯替尼III期临床研究中，对既往经曲妥珠单抗和紫杉类药物，和/或蒽环类药物治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，吡咯替尼联合卡培他滨治疗ORR 67.2%(n=134)，其中CR 5.2%，PR 61.9%。

为什么说明书中关于吡咯替尼药理作用方面只写阐释了显著抑制HER1、HER2，而没有HER4？

HER1(EGFR)和HER2在癌症中的作用已非常明确的在多项研究中得到证实。而HER4其生物学特性较为复杂，在癌症中的作用也仍存在争议。HER4虽在许多癌症中均有表达，如母细胞瘤、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、胰腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌和膀胱癌等。然而，HER4在癌症中表达的预后意义仍不清楚，特别是在乳腺癌中，HER4既曾表现为致癌基因又曾表现为肿瘤抑制因子。有研究表明，HER4不同的作用可以通过其4种不同的亚型来解释，每种亚型都有自己的下游信号通路。故而吡咯替尼的药理作用方面仅阐释了显著抑制HER1及HER2。

为什么没有HER3 TKI？HER3在乳腺癌中有什么作用？

HER家族有4个结构相近、功能相关的酪氨酸激酶受体(RTKs)组成，分别为HER1(EGFR)、HER2、HER3和HER4，每个受体均有胞外的配体结合区。HER3缺乏胞内的酪氨酸激酶活性，而TKI的作用位点为酪氨酸激酶胞内ATP结合域，因此没有抑制HER3的TKI，TKI类药物对HER3的作用只能通过抑制其与其他受体形成的异源二聚体发挥功能。
17%-43.5%的乳腺癌中存在HER3的过表达，且在HER2扩增的乳腺癌中常见HER2和HER3的共过表达。在HER2扩增的乳腺癌中，HER3旁路的激活是曲妥珠单抗的耐药机制之一。
HER3参与肿瘤的发生、发展可能源于其独有的直接启动PI3K/AKT通路的能力， PI3K/AKT通路是促进肿瘤细胞增殖的最重要的信号通路，参与调节基因表达、细胞代谢、细胞骨架重排等过程。

吡咯替尼抗HER2疗效在野生型与突变型中是否存在差异

从临床疗效上讲，目前没有临床研究比较吡咯替尼在HER2野生型与突变型中的疗效差异。HER2除了突变状态外，其蛋白的过表达或基因的扩增均对抗HER2治疗的疗效具有非常重要的影响。

吡咯替尼单药治疗的疗效如何，适合哪些人群？

仅吡咯替尼Ⅰb期临床研究使用吡咯替尼单药治疗乳腺癌患者，从疗效来看，400mg吡咯替尼单药治疗的ORR为 87.5%(n=8)，但因患者例数过少，应谨慎解读。
HER2阳性乳腺癌患者晚期治疗的常规方案是抗HER2靶向药物联合化疗，所以吡咯替尼Ⅱ期研究使用吡咯替尼联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌，获得了CFDA的快速审批；获批的适应症为吡咯替尼联合卡培他滨，适用于治疗HER2阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。使用本品前患者应接受过蒽环类或紫杉化疗。
吡咯替尼3期临床研究PHENIX中，HER2 晚期二线患者化疗组疾病进展后吡咯替尼单药治疗仍可获益，ORR 38%，中位PFS 5.5个月，超过了前线接受卡培他滨单药治疗的ORR及PFS(ORR，16%；mPFS 4.1m)，提示后线吡咯替尼单药可能作为一种新的治疗选择。在CSCO指南2020版复发转移阶段抗HER2治疗的更新中，针对曲妥珠单抗治疗失败人群，吡咯替尼单药治疗作为III级推荐。
目前使用吡咯替尼单药辅助延长的注册临床研究正在进行，研究纳入HER2 早期或局部晚期经曲妥珠单抗辅助治疗患者，序贯吡咯替尼单药治疗一年，比较与未进行吡咯替尼辅助延长治疗患者的无侵袭性疾病生存