曲妥珠单抗后的来那替尼强化辅助治疗—早期HER2阳性乳腺癌治疗新模式

陆劲松教授

HER2阳性乳腺癌的凶险之处在于复发，高危内脏转移风险随时存在。这类患者标准的曲妥珠单抗治疗确实提高了治疗效果，但仍有进一步提高的空间，延长治疗是一项重要的策略，但如何延长有待探索。之前研究显示，曲妥珠单抗2年治疗与1年相比，实际结果也有改善趋势，但问题是抗体停用后这种改善趋势迅速消失。而来那替尼强化辅助治疗1年后可以在很长时间内保持稳定的疗效获益，这说明虽然靶向治疗的机制相似，但药物的延续作用并不相同。曲妥珠单抗如能持续应用可能也会获得一定疗效，但问题是如何处理药物带来的副反应，因此治疗只能适当延长而不能无限制延长。

HER2阳性乳腺癌相对HER2阴性者高危复发，但HER2阳性乳腺癌复发风险仍有不同，还需要进一步研究。如曲妥帕妥联合的双靶辅助治疗，HR阴性患者效果更好，为什么？因为HR阴性患者复发多在前2-3年内，第1年增加治疗强度可能直接降低了复发几率；而HR阳性者一般前2-3年内复发较少，所以很难得出有意义的结果，2-3年后复发增多，恰好ExteNET研究显示来那替尼的强化辅助治疗可以阻断复发，因此其在HR阳性患者亚组分析中显示获益更大。

HER2阳性乳腺癌的治疗，如果将抗HER2治疗强度和持续时间协调好，可能会达到更好的治疗效果：同一时间内加大治疗强度就是双靶治疗，延长治疗时间，治疗强度不变是强化辅助治疗，二者均可以提高疗效。这种模式的靶向治疗与内分泌治疗的本质是相同的，即强度和时间的叠加或延长。总体而言，来那替尼的ExteNET研究是一项非常有意义的临床研究，其结果已进入NCCN指南，改变临床实践，是继曲妥珠单抗之后的又一重要突破，源于来那替尼强化辅助治疗打破了原来认为靶向治疗只有1年的固有模式。

 ExteNET研究的最后结论是ITT人群中，治疗和安慰剂组的5年无浸润性疾病生存（iDFS）事件分别为90.2%和87.7%，有显著统计学差异，据此，FDA批准来那替尼用于已接受过含曲妥珠单抗治疗的早期HER2阳性乳腺癌的强化辅助治疗，以进一步降低癌症复发风险。

ExteNET研究亚组分析显示激素受体阳性患者治疗组和安慰剂组的5年iDFS存在显著差异，而在激素受体阴性者两组的5年iDFS无明显差别。临床研究中的亚组分析只能作为参考，不能通过亚组分析结果作出肯定或否定的结论，而且亚组是否为预设亚组，预设亚组样本量是否充足，都是很重要的参考条件。总体而言，亚组分析只能为下一步研究提供思路，盲目遵从亚组分析结果会误导治疗。比如内分泌治疗中，ER阳性的患者要给予内分泌治疗，亚组分析显示ER阳性率1%-10%的患者并不获益，可指南中推荐即便ER阳性率只有1%，也要给患者进行内分泌治疗，这是由于总体研究结果是这样的。如果未来专门进行ER阳性率1%-10%患者的内分泌治疗研究，那时得出的结果才具有意义。

所以，对于HER2阳性的高危复发风险患者，都可以建议延长抗HER2靶向治疗方案，即来那替尼强化辅助治疗。

不过目前对于高危复发的定义还有待进一步细化，现在的定义包括肿块比较大、淋巴结有转移、年纪较轻等，这个定义非常粗糙，不符合精准医疗的要求，因此需要细化分类才能更好的指导临床治疗。

总体而言，早期HER2阳性乳腺癌辅助治疗目前仍是化疗联合靶向治疗，但问题的关键是靶向治疗该如何应用。现有证据是病情较重或复发风险高的患者应进行双靶治疗或强化辅助治疗，经济条件允许还可以先双靶后强化辅助，这其实又回到了上一个问题，就是如何对患者更精准的细化分类，以更好的指导临床治疗，这需要进一步探索。但目前临床实践只能遵循循证医学证据，其内在规律并不清楚，治疗的根本发展最后是依赖科学的进步。

需要强调的是，目前双靶辅助治疗的适应症仅限于同时使用2个抗体，即曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合，而来那替尼与曲妥珠单抗或帕妥珠单抗同时应用，曲妥珠单抗与帕妥珠单抗互为序贯的有效性目前并没有研究证实。目前只有双靶的APHINITY和以曲妥珠单抗为基础的来那替尼强化辅助治疗的ExteNET达到了研究终点，为进一步降低复发风险提供了更多的治疗选择。